Прокальцитонин – новый метод корректировать курс антибиотикотерапии при инфекциях дыхательных путей

Острые инфекции дыхательных путей –  серьезный участник медицинской статистики. Конечно, они не могут поспорить по распространенности и тяжести с болезнями сердечно-сосудистой системы и тем же диабетом, но, в отличие от ишемической болезни сердца или диабета, ими болеют все и регулярно.

Помимо того, что эта группа патологий ежегодно «отъедает» более 10% мировой заболеваемости, она же является наиболее распространенной причиной применения антибиотиков – причем эти цифры отражают только официальные  данные, которые учитывают антибиотикотерапию, назначенную врачом, а не факты самолечения, которые в наших условиях едва ли не превышают «рецептурное» назначение1.

В предыдущих статьях мы уже касались вопросов целесообразности и критериев начала антибиотикотерапии при ряде заболеваний инфекционной природы, в этой же коснемся другого, не менее важного вопроса – а когда же ее заканчивать.

Некогда объяснять, хватай антибиотики!

Острые инфекции дыхательных путей (или острые респираторные инфекции, как принято называть  их в современной научной литературе, то есть вся группа инфекционной патологии органов дыхания  от ОРЗ до пневмонии) представлены большой и разнообразной по вызывающей причине группой заболеваний. Их возбудителями бывают не только уже привычные нам вирусы и бактерии, но и другие, более редкие патогены типа грибов и простейших.  

Антибиотики («анти+биотик» – то есть «против живого») показаны преимущественно при бактериальных – или, в ряде случаев, грибковых или вызванных простейшими – инфекциях, но это не мешает врачам, несмотря на все протоколы и критерии, часто ошибаться или по каким-то иным причинам  назначать антибиотики до определения этиологии заболевания. Так, швейцарский ученый Philipp Schuetz и его команда в своем обзоре 2017 года отмечают, что при диагностировании любой острой респираторной инфекции антибактериальные лекарственные средства прописываются приблизительно в 75% случаев! И это несмотря на то, что в абсолютном большинстве случаев ОРЗ имеют вирусную этиологию2.

Судя по всему, это происходит из-за уверенности в том, что раннее начало правильно подобранной антибиотикотерапии связано с улучшением прогноза и клинических исходов у пациентов с острыми респираторными инфекциями бактериальной природы – а бактерии всегда присоединяются, если вирусное заболевание затягивается более чем на 6 дней.

Однако у такой тактики есть и вторая сторона – заставляющая, несмотря на все опасения присоединения бактериальной флоры, до самого последнего момента антибиотики не назначать: чрезмерное и неконтролируемое употребление антибактериальных средств на догоспитальном этапе, а также длительное применение антибиотиков для лечения острых инфекций дыхательных путей бактериальной природы в стационарах связаны с повышенным риском развития устойчивости к этой группе препаратов, повышением стоимости лечения и увеличением количества осложнений, связанных с их применением3.

Проблема нарастающей устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков на данный момент расценивается ВОЗ как одна из наиболее серьезных угроз здоровью всего  человечества. Из-за снижения эффективности антибактериальных средств с каждым годом все больше инфекций (пневмонии, сепсис, инфекции, передающиеся пищевым путем) становится труднее, а иногда и вовсе невозможно лечить. Ученые прогнозируют, что если антибиотики будут использоваться бесконтрольно, через тридцать лет ежегодная смертность от устойчивых к ним микроорганизмов может составить более пяти миллионов на одной только территории Евразии4.

Поэтому одной из главных задач, стоящих перед современными учеными, является разработка и усовершенствование методов диагностики заболеваний и критериев назначения тех или иных лекарственных средств при них.

Введение доказательной медицины (то есть основанной на результатах тщательно спланированных во избежание влияния побочных факторов исследований с последующей обработкой полученных данных статистическими методами) – один из способов предотвращения подобных ситуаций.

Вход – доллар, выход – два

Использование так называемых золотых стандартов диагностики представляет собой самый лучший из доступных способ подтверждения наличия или отсутствия заболевания у человека. В некоторых случаях оптимальными являются морфологические или гистопатологические методы, а в случаях острых инфекций дыхательных путей – бактериальное или вирусологическое лабораторное подтверждение возбудителя на основании его роста в культурах крови или образцах отделяемого (мокрота, слизистые выделения и так далее).

«Золотой стандарт» – термин доказательной медицины, означающий такое сочетание диагностических методов или средств и способов лечения, которое позволит достичь наилучших результатов.

К сожалению, использование существующих анализов крови для определения возбудителя при острых респираторных инфекциях сопряжено с рядом ограничений, что мешает этому методу выступать диагностическим золотым стандартом во всех случаях.  Так, ряд авторов отмечает, что при пневмонии анализ крови дает положительные результаты только у около 10% пациентов, некоторые же вообще являются ложноположительными2. Те же ложноположительные результаты служат и основанием для необоснованного продолжения антибиотикотерапии, что наносит пациенту, и так уже пострадавшему от инфекции, дополнительный вред. Особенно остро этот вопрос стоит при лечении пневмоний у детей5.

Еще более сложным является вопрос о прекращении антибиотикотерапии.

Старые постулаты о длинном курсе антибактериальных средств даже на фоне уже стабилизовавшейся температуры сейчас подвергаются обоснованной критике. С другой стороны, не меньше недостатков и у быстрой отмены препаратов, могущей способствовать хронизации инфекции и развитию все той же антибиотикорезистентности, которую все так боятся.

Гормон щитовидной железы как страж бактериальной безопасности

В связи с необходимостью найти новый метод исследования, который прекратит существующую диагностическую неопределенность, все больше и больше ученых обращают свое внимание на ряд  биомаркеров, которые могли бы служить оценкой вероятности наличия бактериальной инфекции в организме и степени ее тяжести. Самым многообещающим на данный момент считают прокальцитонин. 

Прокальцитонин – это белок-предшественник гормона щитовидной железы кальцитонина. В норме прокальцитонин образуется из препрокальцитонина в С-клетках щитовидной железы под действием кальций-зависимых факторов. У здоровых лиц он весь превращается в кальцитонин и практически не поступает в кровоток.

При инфекциях же бактериальной природы происходит увеличение продукции провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6, которые запускают иммунный каскад.

И прокальцитонин начинает образовываться не только в щитовидной железе, но и в других тканях и другими клетками: лейкоцитами, моноцитами, нейроэндокринными клетками легких, кишечника и печени, из-за чего уже через 6–12 часов после генерализации процесса уровни прокальцитонина резко возрастают и его можно отслеживать в крови. При этом при местных, локализированных инфекциях прокальцитонин не повышается, а уровни кальцитонина остаются прежними в любом случае.

Четко коррелирует прокальцитонин и с тяжестью заболевания – более высокие его уровни обнаружены при тяжелых инфекциях.

А вот при инфекциях вирусной природы все происходит наоборот: производство прокальцитонина блокируется интерфероном-γ, а также цитокинами, высвобождаемыми в ответ на вирусы.

Не повышается оно и при инфекциях грибковой природы, а также при аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Также надо отметить, что диагностическое значение имеет не только наличие повышения, но и ее степень и сама динамика уровней прокальцитонина. При правильно подобранной антибиотикотерапии этот белок резко падает в течение суток. Поэтому на основании уровней прокальцитонина в крови можно судить как о наличии и тяжести бактериальной инфекции, так и о необходимости начала или прекращения антибиотикотерапии6.

В последнее время были опубликованы результаты нескольких рандомизированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали возможность использования замеров уровня прокальцитонина для старта и прекращения антибиотикотерапии в различных группах пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей и в различных клинических условиях (амбулаторные условия, отделения интенсивной терапии, хирургия и так далее). В них было убедительно доказано, что уровень этого белка коррелирует с риском развития соответствующих бактериальных инфекций и снижается, когда здоровье пациентов восстанавливается7.

Швейцарский ученый Александер Куц в своей статье, опубликованной в британском медицинском журнале «Critical Care», говорит, что определение прокальцитонина в крови может помочь практикующим врачам решить, в каких случаях антибиотики необходимы и когда лечение ими можно безопасно прекратить. Более того, полагает он, использование прокальцитонина в качестве маркера очень перспективно для снижения неоправданного применения антибиотиков – оно предотвратит как их ненужное назначение, так и неоправданное затягивание антибиотикотерапии8.

Против прокальцитонина

Тем не менее, особенности существующих клинических испытаний долгое время не давали ученым возможность окончательно ответить на вопрос, можно ли использовать прокальцитонин как маркер бактериальной инфекции, так как его влияние на клинические исходы для пациента оставалось не до конца выясненным.

Эта неопределенность заставила группу Philipp Schuetz провести два Кокрейновских обзора, посвященных прокальцитонину. Первый в 2012 году не обнаружил существенных различий в клинических исходах, помимо смертности, и, таким образом посчитал безопасность использования определения прокальцитонина для принятия решений о старте/прекращении антибиотикотерапии бездоказательной, а вот второй, проведенный в 2017 году, нашел интересные закономерности2.

Для последнего обзора был проведен масштабнейший поиск в таких базах данных, как Кокрейновский центральный регистр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE Ovid, Embase, а также Регистр текущих исследований Национальных институтов здоровья Соединенных Штатов Америки. Анализировались данные 32 исследований общим числом 9909 участников из более чем десяти стран мира.

Результатами стали следующие выводы:

• смертность (доказательства высокого качества) и число осложнений при использовании прокальцитонина в качестве индикатора старта или продолжительности лечения антибактериальными лекарственными средствами пациентов с установленным диагнозом острой  респираторной инфекции по сравнению с контрольными группами испытуемых снизились значительно;
• количество случаев неудачи лечения (доказательства среднего качества) у той же группы уменьшилось;
• уровень потребления и побочные эффекты антибиотиков в различных клинических случаях и при разных типах острых респираторных инфекций уменьшились значительно;
• не обнаружено никакого влияния метода на длительность пребывания в различных лечебных учреждениях, в том числе отделениях интенсивной терапии.

Это позволило авторам заключить, что прокальцитонин является безопасным и эффективным инструментом для принятия решения относительно начала или продолжительности лечения антибиотиками, однако перед введением его в общую практику следует учесть несколько факторов.

1) Экономическая эффективность.  Следует дополнительно просчитать разницу между затратами на измерение уровня прокальцитонина в крови и потенциальной экономии на потреблении антибиотиков и других медицинских ресурсов.

2) Возможность использования других биомаркеров и сравнение их эффективности с определением уровней прокальцитонина. В первую очередь, это С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6.

Например, в одном из недавних голландских исследований, сообщалось о 42% уменьшении применения антибактериальных препаратов на основе анализа уровня СРБ в крови испытуемых.

3) Несмотря на убедительные доказательства использования прокальцитонина в качестве биомаркера острых бактериальных респираторных инфекций, его роль при других инфекциях остается неясной. Существующих исследований, касающихся этой темы, на данный момент слишком мало для каких-либо серьезных выводов.

Неуклонно прогрессирующее приобретение микроорганизмами устойчивости к антибиотикам требует более жестких критериев использования этих средств мер в медицинской практике, поэтому скорейший поиск надежного и специфичного маркера – задача номер один для ученых всего мира. Будем надеяться, что прокальцитонин оправдает возложенные на него надежды и во всех остальных случаях инфекций бактериальной природы и станет еще одним диагностическим золотым стандартом, позволяющим нам более эффективно заботиться о нашем здоровье. Будет интересно посмотреть, как в таком случае изменится судьба «классического» общего анализа крови...

Примечания

• 1. Aimee K Zaas и другие.The Current Epidemiology and Clinical Decisions Surrounding Acute Respiratory Infections
• 2. a. b. c. Philipp Schuetz и другие. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections
• 3. Устойчивость к антибиотикам
• 4. Супербактерии не боятся антибиотиков. Как отвести угрозу человечеству?
• 5. Quynh Doan и другие. Rapid viral diagnosis for acute febrile respiratory illness in children in the Emergency Department
• 6.  Sager R, Kutz A, Mueller B, Schuetz P. Procalcitonin‐guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited
• 7. Bloos F, Trips E, Nierhaus A, Briegel J, Heyland DK, Jaschinski U, et al. Effect of sodium selenite administration and procalcitonin‐guided therapy on mortality in patients with severe sepsis or septic shock: a randomized clinical trial
• 8. Kutz A, Briel M, Christ‐Crain M, Stolz D, Bouadma L, Wolff M, et al. Prognostic value of procalcitonin in respiratory tract infections across clinical settings