Чем лечить диабет-3: что новенького на фармрынке
Сахарный диабет – бич современной цивилизации. По данным ВОЗ, он занимает седьмое место среди причин смертности. Им болеет четыреста с лишним людей по всему миру, и число это с 1980 года выросло в четыре раза и продолжает расти1.
При этом риск его развития, время его развития и наличие осложнений можно контролировать диетой и физическими нагрузками. Удивительно? Но это так. Сахарный диабет второго типа (далее также СД2, инсулиннезависимый диабет) – это не аутоиммунный процесс, убивающий бета-клетки поджелудочной железы и делающий невозможным жизнь пациента без регулярного введения инсулина, как это происходит при инсулинозависимом сахарном диабете первого типа, это снижение чувствительности клеток и тканей организма к действию инсулина. «Растормаживание» нормальных физиологических процессов обмена при нем дает поразительные результаты. Недаром эндокринологи назначают фармакотерапию в самую последнюю очередь.
Однако при далеко зашедшем процессе без таблеток и уколов уже не обойтись.
В предыдущих наших статьях мы говорили о «трех китах» антидиабетической терапии и об относительно новых препаратах, пришедшим им на помощь после 60-тых годов. Сегодня же речь пойдет о совершенно новых подходах к лечению сахарного диабета второго типа, в частности основанных на вмешательстве в гормонально-нервный механизм управления голодом и сытостью.
Гормоны – но не инсулин
Есть две группы препаратов, которые можно объединить по общности механизма, посредством которого они реализуют свое действие. В предыдущих наших статьях мы уже рассказывали о сложных гормонально-нервных путях, которыми организм управляет балансом «голод/сытость».
Не повторяясь здесь еще раз, отметим, что в желудочно-кишечном тракте человека вырабатываются специальные гормоны (в числе которых находится, в частности, и инсулин), одни из которых заставляют нас хотеть есть, а другие – перестать хотеть есть. С точки зрения патологических изменений при сахарном диабете больше всего из этой группы нас интересует глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1), потому что доказано, что в нормальном состоянии гормоны стимулируют выброс инсулина гораздо сильнее, чем степень повышения сахара крови.
Его действие – это повышение количества инсулина в крови в ответ на прием пищи. Если глюкоза крови повышается, глюкагоноподобный пептид-1 отдает сигнал поджелудочной железе выделить больше инсулина. Когда же уровень глюкозы падает до нормальных показателей уровня, действие ГПП-1 прекращается. Заметим в скобках, что именно благодаря такому динамическому балансу в перерывах между принятием пищи не появляется, например, избыточное снижение сахара крови, то есть гипогликемия.
Помимо сигнала к выбросу инсулина, ГПП-1 способствует и образованию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы.
Важной особенностью глюкагоноподобного пептида является то, что он живет всего две-шесть минут, потому что разрушается при помощи дипептидилпептидазы-4 – мембранного фермента класса сериновых дипептидаз. Весьма логично, что ученые решили найти, как выключить или ослабить действие дипептидилпептидазы-4, чтобы глюкагоноподобный пептид-1 мог дольше и эффективнее снижать сахар у диабетиков, у которых гормональный механизм управления уровнем инсулина работает плохо, а также нельзя ли заменить чем-то ГПП-1, чтобы он работал дольше.
Первый аналог ГПП-1, эксендин-4, был выделен из яда американской ящерицы из семейства ядозубов и одобрен к использованию в 2005 году в синтетической форме под названием эксенатид. Еще через пять лет появился лираглутид. Оба этих препарата не особо прижились в медицинской практике – они были инъекционные и их надо было вводить каждый день. Однако совсем недавно появились и искусственные ГПП-1, которые вводят раз в неделю. Это дулаглутид, ликсисенатид и альбиглутид. Недостатками всех трех в основном является высокая цена.
Наличие побочных эффектов невелико – в основном это индивидуальные аллергические реакции типа покраснения кожи в области инъекции или тяжесть в эпигастрии, но имеется ряд противопоказаний (печеночная или почечная недостаточность, прогрессирующий диабетический кетоацидоз, в период беременности и кормления грудью). Однако направление явно перспективное, и в ближайшем будущем стоит ожидать новых, уже менее дорогих и более безопасных препаратов этой группы.
Вторая группа препаратов, связанных с инсулин-инкретиновым механизмом действия (а так называется гормональный контроль секреции инсулина), это, как мы уже говорили выше, препараты, ослабляющие или выключающие действие фермента дипептидилпептидазы-4, ингибиторы ДПП-4, они же глиптины. Их разработка велась параллельно с первой группой средств – так, ситаглиптин, например, вышел на рынок в 2006 году.
В отличие от аналогов ГПП-1, это таблетированные препараты, их не нужно колоть. На аппетит и массу тела они тоже не влияют. На данный момент существует 13 препаратов этого класса, наиболее известные из которых ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и вилдаглиптин. Несмотря на все свое удобство использования, показания к ним тоже ограничены (например, ингибиторы ДПП-4 противопоказаны при развитии кетоацидоза и обострении хронических воспалительных процессов органов желудочно-кишечного тракта), а поиск более безопасных аналогов ведется и по сей день.
Еще один гормон
Выше мы говорили про «брачные танцы» инсулина и глюкагоноподобного пептида-1, но есть еще один гормон, принимающий самое активное участие в патогенезе сахарного диабета второго типа. Это амилин.
Амилин, открытый еще в 1987 году, является полипептидным гормоном, секретируемым бета-клетками поджелудочной железы параллельно и в равных количествах с инсулином в одних и тех же секреторных гранулах. Он, точно так же, как и инсулин, распределяется в плазме и межтканевой жидкости, только, в отличие от инсулина, расщепляется преимущественно в почках, минуя печень. Если вкратце говорить о различии в их действии, то инсулин контролирует количество глюкозы, поступающее в мышцы и ткани организма из крови, а амилин – количество глюкозы, поступающей в кровь после еды, и скорость этого поступления. То есть инсулин следит за тем, чтобы в крови не осталось слишком много сахара, а амилин предохраняет организм от поступления в кровь чрезмерного количества глюкозы.
Посредством воздействия через блуждающий нерв амилин ингибирует секрецию глюкагона и способствует замедлению опорожнения желудка, причем даже сильнее, чем ГПП-1 и холецистокинин. Но если он накапливается в бета-клетках, это приводит к образованию патологического белка амилоида, что снижает активность бета-клеток и может даже привести к их гибели – а именно это и происходит у пациентов с сахарным диабетом второго типа!
Дело в том, что амилин, который откладывается в бета-клетках как нерастворимый амилоид, образуется из предшественника – растворимой формы амилина. Причины, по которым растворимая форма амилина преобразуется в нерастворимые белковые нити амилоида, неизвестны, однако в лабораторных условиях удалось доказать, этому процессу активно мешает инсулин. При этом проинсулин таким свойством не обладает.
Степень развития амилоидоза определяет функциональный резерв бета-клеток и необходимость добавления инсулина к терапии СД22.
Единственным аналогом амилина в настоящее время на рынке является прамлинтид, одобренный еще в 2005 году, который, как и инсулин, вводится подкожно, но более стабилен. Его действие включает потерю веса, задержку опорожнения желудка и снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи. Обычно его применяют у диабетиков с диабетом первого типа, которые получают много инсулина, потому что он уменьшает скачки глюкозы после приема пищи, но применение при СД2 также возможно.
Главный недостаток – тошнота. Еще больший – препарат применяется в основном на территории США, вхождение его на рынки других стран крайне медленное.
Лекарство для счастья
Бромокриптин – агонист гормона счастья дофамина, одобрен для использования в терапии сахарного диабета в 2009 году, хотя эффективность его невелика – он снижает гликированный гемоглобин (основной показатель успешности антидиабетической терапии) всего на 0,7%, как и акарбоза.
Механизм действия бромокриптина, вероятно, связан с его дофаминергической активностью в головном мозге и последующим подавлением симпатического тонуса.
Согласно современным представлениям, патофизиология сахарного диабета касается не только местных нарушений. Существует такой термин, как «церебральная инсулинорезистентность», то есть понятие о головном мозге как участнике диабетических нарушений. В эксперименте на животных, а также при наблюдении за пациентами с СД2 и метаболическим синдромом, установлено, что инсулинрезистентные состояния (у животных, например, во время зимней спячки) связаны со снижением уровня гормона мозга дофамина, а возвращение к инсулинчувствительному состоянию сопровождается его повышением. Известно также, что циркадные ритмы, управляемые центральной нервной системой, влияют на такие процессы, как реакция тканей на инсулин. В частности у больных СД2 наблюдается утреннее снижение секреции дофамина, приводящее к гиперактивности симпатической нервной системы, гипергликемии, нарушению липидного обмена и развитию инсулинорезистентности.
Недостатками бромокриптина является влияние на уровень артериального давления, специфическое применение у женщин (бромокриптин подавляет синтез пролактина) и возможное усугубление психических расстройств.
И по жирам, и по глюкозе!
Колесевелам является частью класса препаратов, известных как секвестранты желчных кислот. Это соединение оказывает двойное действие, снижая и «плохой» холестерин, и уровень сахара крови.
Изначально секвестранты желчных кислот разрабатывались как сердечно-сосудистые средства для снижения холестерина в крови, и были со временем вытеснены статинами, которые имеют меньше побочных эффектов и более эффективны. Однако у них оказался интересный «побочный эффект» в виде снижения глюкозы.
FDA одобрила применение колесевелама для диабетиков в 2008 году. Это слабый препарат, он снижает гликированный гемоглобин на 0,5% и часто, как и ингибиторы альфа-глюкозидазы, вызывает понос и вздутие живота, поэтому «экологическая ниша» у него маленькая.
Ингибиторы SGLT-2
Самыми последними на нашей временной схеме антидиабетической терапии стоят ингибиторы натрий-глюкозного переносчика, они же ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера SGLT-2. Это совсем новая группа соединений, которые блокируют действие белка, ответственного за обратный транспорт глюкозы и натрия в почечных канальцах из первичной мочи в кровь. Вследствие этого происходит потеря с мочой до 80 грамм глюкозы в сутки, что означает одновременную потерю около 300 ккал энергии и повышенную экскрецию натрия. Именно поэтому у больных, употребляющих эти лекарственные средства, наблюдается уменьшение массы тела и незначительное снижение артериального давления, а кроме того не развивается гипогликемия.
Исследование EMPAREG-OUTCOME обнаружило снижение кардиоваскулярного риска при применении ингибиторов SGLT-2. Оказалось, что применение этих средств у больных, имеющих высокий кардиоваскулярный риск, снижает смертность от кардиологических причин на 38% и дополнительно тормозит прогрессирование диабетической болезни почек.3
Первым лекарственным средством из этой группы стал дапаглифлозин, в дальнейшем появились эмпаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин.
Однако у этой группы препаратов есть существенный недостаток. Из-за выведения глюкозы моча становится очень сладкой, поэтому побочным эффектом является учащение инфекций мочевыводящих путей или половых органов, вагиниты и воспаления головки полового члена, хотя и протекающие в легкой форме.
Несмотря на то, что сегодня существует множество самых различных по механизму действия препаратов, применяемых при сахарном диабете второго типа, фармакологи все еще ищут свое волшебное средство, которое окончательно решит проблему. В наше время сложно убедить человека поменять свой образ жизни – гораздо проще дать ему некую «таблеточку», которая избавит его от болезни.
Тем не менее, надо признать, что жизнь диабетика, по сравнению с серединой прошлого века, стала намного легче и лучше. Пациенты живут дольше, препараты более удобны для использования, их проще подбирать и комбинировать. Однако самое главное в профилактике и контроле сахарного диабета второго типа – до сих пор физическая нагрузка и здоровое питание.
