Знакомство с кишечником – как кодировать сытость

В последние годы ученые открыли много нового даже в таких уже, казалось бы, давно известных вещах, как физиология человеческого организма. Так, древнее, еще Павловское, представление о пищеварении (вид/запах/вкус еды – сигнал в мозг – сигнал к органам пищеварительного тракта – выбрасывание пищеварительных ферментов – всасывание компонентов пищи – сигнал в мозг о насыщении – обратный сигнал из мозга о прекращении выброса ферментов) сейчас обросло множеством подробностей и уточнений. Какая структура, когда и какой сигнал подает; какая структура и как его принимает; каким путем и при каких условиях осуществляется передача; и, наконец, что за вещества играют главную роль во всех этих процессах и почему одни люди едят и не толстеют, а другие не едят и набирают вес – стало объектом внимания не только гастроэнтерологов, но и нейробиологов, и давно вышло за рамки эксперимента с собаками.

В предыдущей статье мы уже знакомили читателей с важной ролью, которую играют в этом процессе кишечник и его биологически активные вещества, а также с гормоном голода под названием грелин, который портит нам все наши попытки сесть на диету, сейчас же поговорим о противоположной «команде», гормонах сытости.

 

Кишечник и обмен энергии

Вкратце напомним для тех, кто все пропустил,  каким образом кишечник регулирует1 пищевое поведение.

Система управления пищеварением (и энергообменом, который напрямую с ним связан) делится на два отдела: периферический и центральный. Центральный представлен в основном гипоталамусом, который собирает все нервные и биохимические сигналы с периферии, обрабатывает их и передает команду ослабить или усилить обмен веществ, моторику кишечника и аппетит, а также, попутно, «вознаграждает» за удовлетворенную потребность.

Со стороны периферии же наиболее значимыми сигнальщиками являются пептиды лептин, инсулин и грелин, с которыми связаны находящиеся в центре агути-подобный белок (AgRP), нейропептид Y и проопиомеланокортин (ПОМК).

Сама сигнализация может преследовать два вида целей: краткосрочные (включить/выключить желание поесть) и долгосрочные (отложить/потратить энергию в виде жира). Долгосрочным 2 воздействием обладают обычно факторы поджелудочной железы и жировой ткани (инсулин, лептин), а вот сейчас на сейчас систему регулируют в основном кишечные гормоны и механические факторы типа растяжения желудка.

Впрочем, как это было видно на примере грелина3, который вырабатывается как желудком, так и кишечником, в долгосрочных проектах они тоже непрочь засветиться.

Итак, кишечная часть регулирования пищеварения выглядит так: грелин сигнализирует о голоде, сигнал уходит в гипоталамус, там принимается нейронами дугообразного ядра, которые, в свою очередь выделяют агути-подобный белок (AgRP) и нейропептид Y, повышающие аппетит и способствующие набору массы тела.

Однако хотеть есть вечно невозможно. И вот, пропорционально числу полученных калорий, уровни грелина падают, и в дело вступают совершенно другие вещества.

 

Пептид по имени пептид

В ответ на поступление пищи жировая ткань выделяет гормон лептин, а β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы – инсулин. Оба эти гормона снижают аппетит, но только ими «оркестр» сытости не ограничивается.

Помимо лептина и инсулина, в желудочно-кишечном тракте человека и животных активно действует и целая группа схожих между собойпептидов, в английском наименовании отличающаяся только конечными буквами, а в русском «прижившиеся» в расширенной номенклатуре – PP (панкреатический полипептид) и PYY (пептид YY).

PYY, PP и их «мозговой» родственник нейропептид Y (NPY) представляютчасть семейства панкреатического полипептида и являются предполагаемыми факторами насыщения. Помимо общей третичной структуры,  в которую сворачиваются эти белки, они похожи еще и тем, что  имеют 36 аминокислот, несколько остатков тирозина и требуют амидирования на С-конце для обеспечения биологической активности.

Нейропептид Y (NPY) – самый распространенный пептид в ЦНС.  Он взаимодействует с нейронными рецепторами Y1R и Y5R, чем повышает аппетит и способствует отложению жира в области живота, и с рецепторами Y2R и Y4R для достижения обратного эффекта.

Действует он недолго: при голодании экспрессия гена нейропептида Y вырастает, после еды – снижается. Ряд исследованийутверждают, что этот пептид снижает болевую чувствительность, повышает стрессоустойчивость  и помогает бороться с алкозависимостью.

Семейство  РР-пептидов реализует свои эффекты через другое семейство – семейство Y рецепторов, четыре идентифицированных подтипа из которых (Y1, Y2, Y4 и Y5) экспрессируются в гипоталамусе.

Y1 и Y5 считаются рецепторами, через которые проявляет свое орексигенное  (то есть стимулирующее аппетит) действие нейропептид Y. Считается, что рецептор Y2 отвечает за анорексигенное (подавляющее аппетит) действие полипептида YY, а Y4 делает то же самое для панкреатического полипептида.

 

Пептид YY

Пептид YY встречается в двух формах – PYY3-36 (основная форма, циркулирующая в крови) и PYY1-36.Хотя полноразмерный PYY связывается с одинаковым сродством со всеми рецепторами семейства  Y, его «обрезанная» форма PYY3-36 любит в основном Y2 и немного Y1 и Y5, через которые и осуществляет свое воздействие.

Пептид YY секретируется так называемыми L-клетками.Эти клетки обнаруживаются на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, но особенно много их в его дистальной, конечной части, с чем связана и активность этого гормона – она практически отсутствует в желудке, редка в двенадцатиперстной и тощей кишках, часто встречается в подвздошной и толстой кишке и очень высока в прямой кишке (грелин, гормон голода, дает ровно обратную картину).

Модель секреции4 также зеркально отражает грелиновую – пептид  YY попадает в кровоток после еды и подавляется голоданием.

Про особенности воздействия PYY на желудочно-кишечный тракт известно уже довольно давно. Если ввести его животным, пептид увеличивает абсорбцию жидкости и электролитов из подвздошной кишки после еды и подавляет выброс биоактивных веществ  поджелудочной железой и желудком, сокращение желчного пузыря и опорожнение желудка.

Кроме того, PYY воздействует и на другие органы и системы. Например, он снижает сердечный выброс, вызывает сужение сосудов и снижение скорости клубочковой фильтрации, активности ренина плазмы и альдостерона. Физиологическое значение этих эффектов ученые все еще ищут.

Может ли быть пептид YY тем самым биохимическим сигналом, который кодирует нашу «сытость», то есть прерывает ли  он процесс принятия пищи и запускает ли целый цикл изменений,связанных с перевариванием и усваиванием пищи?

Возможно. Уровни PYY повышаются до плато через 1 – 2 часа после еды, причем эти пиковые уровни зависят4 как от количества калорий, так и от состава потребляемой пищи.

Кроме того, пептид YY начинает высвобождаться до того, как питательные вещества достигают конечных участков желудочно-кишечного тракта, где  находится основное количество продуцирующих PYY клеток. Это означает, что в высвобожденииэтого гормоназадействованы нервы, вероятно – блуждающий.

Если ввести «обрезанную» фракцию пептида YY, PYY3-36, то она подавит прием пищи у крыс и человека, причем результаты у человека показали это раньше, чем эксперименты на грызунах, так как у последних воздействие анорексигенных факторов легко маскировалось стрессом5 и контрольная группа тоже прекращала есть, мешая отделить эффект воздействия одного фактора от другого.

Однако ученые так и не смогли с уверенностью сказать, является ли PYY3-36 тем самым биологическим сигналом «Прекрати есть!», на который реагирует наш мозг. У одних людей пептид YY прекращал прием пищи в физиологических концентрациях, другим требовались фармакологические дозы. Ясно было лишь одно – в обычных условиях аппетит PYY однозначно подавляет6 эффективно и надолго (в следующий прием пищи человек съедает как минимум на треть меньше обычного), причем как у худых, так и у тучных лиц. Поэтому научная мысль пошла в другом направлении – если PYY3-36 подавляет аппетит,  то не выступает ли он долгосрочным негативным регулятором массы тела, аналогичным лептину? Оказалось, что такого эффекта возможно достичь длительным постоянным введением PYY крысам – но он будет зависеть от схемы дозирования7. Похожих эффектов добились и у мышей, у которых ожирение вызывалось искусственно – в том числе и поломками генов, ответственных за производство PYY. Так, в одной из мышиных моделей8 мышей с ожирением и без PYY введение PYY скорректировало фенотип, что позволяет сделать вывод о том, что ожирение у этой группы действительно было вызвано дефицитом пептида YY.

В отличие от лептина, при ожирении уровни пептида YY в крови у людей не повышаются, то есть люди с избыточным весом полностью сохраняют чувствительность к действию этого гормона и анорексигенный эффект от его введения сохраняется. Однако есть и другая закономерность – большинство исследований показывает, что у тучных людей уровни PYY натощак и после приема пищи ниже, чем у худых.Поэтому чтобы вызвать эквивалентное чувство сытости, людям, страдающим ожирением, нужно дать себе большую пищевую нагрузку.

Сейчас пока неизвестно, действительно ли нарушения секреции пептида  YY в ответ на прием пищи может действовать как основной фактор развития ожирения, однако тот факт, что тучные люди все же сохраняют чувствительность к этому гормону, дарит определенные надежды на получение физиологического, не имеющего побочных эффектов лекарственного средства для лечения этой патологии.

Неизвестен и точный механизм, посредством которого PYY3-36 подавляет аппетит и тормозит прием пищи. Например, если ввести пептид YY напрямую в желудочки мозга, эффект будет обратным – человек или животное захотят есть. Считается, что это происходит за счет действия на рецепторы Y1 и Y5 в паравентрикулярном ядре, нейронам которого передают сигналы стимулирующие аппетит нейроны «голодного» нейропептида Y из дугообразного ядра.

PYY3-36 также снижает экспрессию нейропептида Y в дугообразном ядре и его высвобождение  гипоталамическими структурами. Электрофизиологические исследования9 показывают, что PYY3-36 напрямую подавляет активность дугообразных нейронов нейропептида Y, таким образом вторично растормаживая анорексигенные нейроны проопиомеланокортина.

Проопиомеланокортин (ПОМК) — предшественник целого ряда гормонов, среди которых адренокортикотропный гормон (АКТГ), регулирующий давление, меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ, меланокортины) и эндогенный опиоид бета-эндорфин. В случае регуляции пищеварения отвечает за подавление аппетита.

Однако действие PYY3-36 более широко – если мышам заблокировать ПОМК, сигналы сытости все равно будут передаваться. Ученые считают, что часть их передается через структуры блуждающего нерва. Например, передача по пути блуждающий нерв – ствол мозга – гипоталамус участвует в формировании ощущения тошноты, которая возникает в случае введения высоких доз пептида YY. Низкие, физиологические дозы такого эффекта не вызывают10.

Это говорит нам о том, что если препарат для лечения ожирения на основе PYY все же разработают, у него будет очень маленькое  терапевтическое окно – то есть диапазон доз, в которых осуществляется лечебное воздействие, но не появляются побочные эффекты.

 

Панкреатический полипептид

Панкреатический полипептид (РР), эталонный пептид из одноименной группы, получил свое название оттого, что в основном его производит поджелудочная  железа. Однако достаточно большие количестваРР секретируются и клетками нижних отделов желудочно-кишечного тракта – в толстой и прямой кишке.

Как и пептид YY, панкреатический полипептид  высвобождается в ответ на прием пищи пропорционально нагрузке калориями и подавляет аппетит. Также его уровень могут регулировать и гормоны поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Грелин, мотилин и секретин быстро стимулируют высвобождение, тогда как соматостатин и его аналоги – снижают концентрацию PP в крови.

Для реализации своих действий панкреатический полипептид связывается преимущественно с рецепторами Y4 и Y511.

Роль РР в регуляции аппетита изучается более 30 лет. Уже первые опыты12 показали, что у грызунов введение этого гормона может снизить потребление пищи и массу тела – причем как для тех, у которых отсутствуют вырабатывающие панкреатический полипептид клетки поджелудочной железы, так и для вполне обычных, здоровых особей. Также введение панкреатического полипептида снижает экспрессию грелина в желудке, повышает тонус блуждающего нерва,  увеличивает потребление кислорода и стимулирует симпатическую активность, что позволяет предположить13, что он может увеличивать расход энергии.

Ученые предполагают, что дефицит PP обуславливает повышение потребления пищи при особом наследственном заболевании, синдроме Прадера – Вилли, пациенты с которым страдают слабоумием и ожирением.

Помимо краткосрочных эффектов, панкреатический полипептид влияет на энергетический баланс и долгосрочно. Генетически выведенные мыши с высокими уровнями РР худые и мало едят, а если ввести гормон мышам с генетически низкими14 уровнями РР, то у них улучшится чувствительность к инсулину и выровняются уровни липидов в крови.  К сожалению, этот эффект не воспроизводится на мышах, у которых тучность обусловлена диетой, а не генетикой. Также до сих пор точно не известно, как колебания РР влияют на людей с избыточным весом, поэтому его роль в разработке будущего лекарства от ожирения представляется на данный момент сомнительной.

 

Пептиды семейства РР – достаточно недавно открытые регуляторные вещества, роль их в регуляции пищеварения все еще изучается, но не меньшее количество открытий связано и со  «старой гвардией» кишечных гормонов, наиболее известным из которых является холецистокинин.

О том, кто же командует нашему мозгу «Прекрати есть!» и чем, вероятно, будут фармакологически бороться с ожирением в ближайшие десятилетия, читайте в следующей статье.

 

Примечания

Количество просмотров: 8.
Добавить комментарий