Знакомство с кишечником – кишечник как эндокринный орган

Человеческий организм – вещь столь же привычная для нас, сколь и незнакомая. Новые (а часто – и старые) функции органов и систем, взаимоотношения между ними, особенности работы в норме и при патологии нередко остаются вне внимания обывателя, хотя все эти знания напрямую связаны и с сохранением здоровья, и с улучшением качества жизни.

Вот, например, кишечник. Казалось бы, что неизвестного может быть в этом органе, но если мы скажем, что кишечник – самая большая эндокринная железа нашего организма, для многих это окажется новостью. Кишечник не только переваривает пищу, снабжая нас питательными веществами и энергией, он участвует в иммунитете1, определяет пищевое поведение2 и даже влияет на течение психических заболеваний3. Роль же кишечной микробиоты в здоровье человека вообще сложно переоценить – сейчас это одно из самых перспективных направлений нейробиологии.

Но не меньше открытий ждет нас и в случае если наше внимание обратится на другую, уже, казалось, давно изученную сторону жизнедеятельности кишечника – продукцию им разнообразных гормонов.

Итак, гормоны кишечника – какие, зачем и для чего.

 

От секретина до грелина

Вообще, вся история гормонов как таковых началась с кишечника. В 1902 году английские ученые Уильям Бейлисс и Эрнест Старлинг, исследуя, каким образом нервная система управляет процессами пищеварения, обнаружили некое вещество4, стимулирующее секрецию поджелудочной железы. Это был белок секретин, и уже через три года, изучив его свойства и предположив, что он в нашем организме не единственный, Старлинг предложил новое имя для соединений с подобной регуляторной функцией – «гормоны»5.  Далее последовали открытия холецистокинина, глюкагоноподобного пептида 1, панкреатического полипептида и многих других соединений, которые не только подтвердили это предположение, но и доказали, что широта вмешательств кишечника во «внешнюю политику» других органов и систем куда больше, чем предполагалось исходно.

В последние годы активизация научных исследований в этой области была мотивирована необходимостью разработки новых способов борьбы с глобальной пандемией ожирения.

Что же нового узнали о гормонах кишечника ученые?

 

Энергетический обмен – от голода до сытости

Для начала все же несколько слов о том, как регулируется6 процесс пищеварения от ощущения голода до насыщения.

Периферические сигналы (а «общается» нервная система не только электрически, но еще и химически, в основном белковыми соединениям) из пищеварительной системы, клеток жировой ткани и системы вознаграждения мозга передаются в гипоталамус, доступ к которому облегчен, так как в этом месте у непроницаемой защиты мозга, гематоэнцефалического барьера, имеется своеобразная «дырка», позволяющая ему контактировать с белками, после чего гипоталамус «включает» нейроны в других своих ядрах, которые занимаются продукцией гормонов, и  генерирует команды, ослабляющие или усиливающие обмен веществ, моторику кишечника и аппетит.

Система вознаграждения мозга (reward system), цепи вознаграждения мозга – это ряд структур головного мозга, задействованных в «награждении» нас приятными ощущениями в ответ на определенное поведение (секс, вкусная еда, радость материнства) и отвечающих за желание, симпатию и удовольствие.

Биохимически удовольствие опосредуется в основном дофамином, глутамином и ГАМК.

Также эта структура реагирует и когда мы просто утоляем голод (сигнальные системы голода-сытости). Например,  в ответ на употребление алкоголя (развлечение, не питательное вещество) выделяется дофамин. Но и в ответ на удовлетворение пищевой потребности, когда ты просто голоден, тоже выделяется дофамин, хотя сигнал идет по другому пути. Ответ в том,  что, несмотря на то, что сигналы об алкоголе и еде прошли в мозг разными дорогами, они включили соединяющую нейроны голода и нейроны вознаграждения сеть в гипоталамусе7.

Регуляция эта довольно жесткая и не очень любит, когда в нее вмешиваются.

Так, например, если вы пытаетесь похудеть с помощью диеты, то кишечник и жировая ткань тут же начнут подавать биохимические сигналы «голодания», противясь этому процессу, то есть  наш энергетический баланс обладает встроенной функцией защиты «заданной» массы тела и силой воли ее победить нельзя, как нельзя, например, силой воли регулировать артериальное давление при гипертензии.  Объясняется это тем, что исторически вплоть до самого недавнего времени нормой была нехватка пищи, и именно к ней адаптированы наши внутренние механизмы.

Основные биохимические сигналы периферии – это белки грелин, лептин и инсулин; центра – агути-подобный белок (AgRP), нейропептид Y и проопиомеланокортин (POMC , ПОМК, предшественник целого ряда гормонов, от адренокортикотропного и меланоцитстимулирующих гормонов доβ-эндорфина). Именно их парные «танцы» и ответственны за то, когда мы начнем и закончим есть и получим ли от этого удовольствие.

Все эти сигналы принято делить на долгосрочные («долгоиграющие», с пролонгированным действием) и краткосрочные. Долгосрочное воздействие оказывают инсулин, лептин и другие адипокины, а краткосрочное – желудочно-кишечные гормоны.

Адипокины (адипоцитокины, adiposederivedhormones) – это биологически-активные вещества пептидной природы, производимые жировой тканью, разновидность информационных молекул цитокинов. К ним относятся лептин, грелин, адипонектин, резистин и другие гормоны8.

 

Медленный и быстрый голод

Сигналы длительного действия обычно связаны с запасом энергии и регулируют массу тела и количество энергии, сохраняемой нами в виде жира.

Сигналы короткого действия – это, в основном, гормон кишечника холецистокинин и механические факторы типа растяжения желудка, которыми и выражается ощущение «сытости», что приводит к прекращению приема пищи.

Однако недавно были найдены и гормоны кишечника, «играющие» за обе команды – например, пептид YY, который подавляет аппетит, и грелин, который аппетит, напротив, стимулирует, но при этом оба они участвуют ивболеедолговременныхпроцессахэнергетическогобаланса. 

Как уже было сказано выше, все периферические нейрогормональные сигналы поступают и интегрируются в гипоталамусе, более конкретно – в так называемом аркуатном (или дугообразном) ядре9 гипоталамуса, где находится два «семейства» нейронов с противоположным действием. Группа нейронов в медиальном дугообразном ядре вырабатывает вещества под названием нейропептид Y и агути-подобныйбелок (AgRP) – они еще объединяются под общим названием  орексигенные пептиды, то есть те, которые стимулируют аппетит и снижают скорость метаболизма и расхода энергии,увеличивая вес. Группа нейронов в латеральном дугообразном ядре, напротив, продуцирует вещества, подавляющие аппетити способствующие снижению веса – так называемые анорексигенные пептиды проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт.

Эти две области дугообразного ядра гипоталамуса отвечают за регуляцию массы тела.

За сытость же отвечают немного другие структуры.

Ядра одиночного пути (nucleus tractus solitarii, NTS) и area postrema (участок так называемого ромбовидного поля, на который частично проецируются ядра блуждающего нерва) получают сигналы от периферии блуждающего нерва, который иннервирует, в частности, весь ЖКТ, и биохимических факторов и взаимно связаны с ядрами гипоталамуса, контролирующими энергетический баланс. При этом они способны даже действовать самостоятельно, если связь с вышележащими нервными центрами прервется!

Кроме сигналов от блуждающего нерва, в гипоталамус устремляются и входные сигналы от цепей вознаграждения мозга.

Часть сигналов (типа лептина) имеет прямой доступ к дугообразному ядру, часть передается опосредовано, через восходящую нервную передачу по тому же блуждающему нерву или комбинируя10 эти два пути. Так, с рецепторами блуждающего нерва связывается холецистокинин, а грелин и пептидYY могут влиять как непосредственно на дугообразное ядро, так и действуя через блуждающий нерв и ствол мозга.

Но давайте сначала посмотрим более внимательно на героев периферии.

 

Г – голод

Итак, группа кишечных гормонов-сигнальщиков представлена гормонами сытости и гормонами голода. За команду гормоновголода, повышающих аппетит, то есть орексигенов, играет грелин.

Грелин был обнаружен11 при изучении факторов, влияющих на соматотропин (гормон роста), но потом довольно быстро выяснилось, что у него есть свое, не связанное с воздействием на гормон роста, свойство значительно увеличить потребление пищи и массу тела, и исследования сосредоточились именно на последнем. 

Грелин (от growth hormone release-inducing=ghrelin) – это пептид (белок) из 28 аминокислот. Большую его часть (2/3 – 3/4) вырабатывают специальные эндокринные клетки желудка, которые объединяют под общим названием «грелиновые клетки». Остальная часть грелина преимущественно синтезируются тонким кишечником, при этом чем дальше от желудка – тем меньше12 грелина синтезируется.

Для того, чтобы связаться со специфическим рецептором GHS-R1aиоказать свое действие, грелин должен «прицепить» к себе жирную кислоту, обычно октановую. Этот процесс ацилирования считается совершенно уникальным11 среди биологически активных пептидов.  Грелиновый рецептор GHS-R1a имеется во многих тканях. Так, в центральной нервной системе (ЦНС) он обнаружен13 в областях, участвующих в регуляции аппетита и энергетического баланса, включая ядра гипоталамуса, блуждающего нерва и мезолимбический путь.

На периферии же рецепторы к грелину находят в миокарде, желудке, тонком и толстом кишечнике, поджелудочной железе, жировой ткани, печени, почках, плаценте и Т-лимфоцитах, с чем связывают задокументированное, но до сих пор до конца не понятое участие этого вещества в таких процессах, как обмен глюкозы, моторика кишечника, секреторная функция поджелудочной железы, иммунитет, воспаление и многое другое14. На данный момент принято считать, что основная функция грелина – все же участие в энергетическом обмене.

При попадании в ЦНС грелин вызывает чувство голода и желание принять пищу  так же сильно, как нейропептид Y, который ранее считали самым мощным медиатором голода, – и сильнее15, чем любое другое исследованное вещество.

Нейропептид Y (NPY) – самый распространенный пептид в ЦНС.  Он взаимодействует с нейронными рецепторами Y1R и Y5R, чем повышает аппетит и способствует отложению жира в области живота, и с рецепторами Y2R и Y4R для достижения обратного эффекта.

Действует он недолго: при голодании экспрессия гена нейропептида Y вырастает, после еды – снижается. Ряд исследованийутверждают, что этот пептид снижает болевую чувствительность, повышает стрессоустойчивость  и помогает бороться с алкозависимостью.

Считается, что он реализует свое короткое действие через нейроны дугообразного ядра гипоталамуса,  вырабатывающие агути-подобный белок и нейропептид Y (почти все из этих нейронов  экспрессируют GHS-R1a), вынуждая есть и получать от еды удовольствие.

Агути – это небольшие американские грызуны, которых еще иногда называют золотистыми зайцами. Цвет их шкурки (чередование на каждом волоске желтых и черных полосочек) обеспечивает специальный белок, который связывается с меланоцитами и так и называется – белок агути. Так как белок агути родственен белку, выделяемому в гипоталамусе, последний (открытый позже) назвали агути-подобным белком (AgRP, agouti related peptide).

AgRP выделяется нейронами гипоталамуса у человека и животных и, видимо, является универсальным  модулятором функциональной активности дофаминергических нейронов мозга, принимая участие в регуляции  различных функций организма у человека и других млекопитающих (пищевое поведение, сон, стресс)16.

 

Помимо17 нейронов дугообразного ядра, производящих нейропептид Y и AgRP, грелин «бьет» и в  несколько других ядер гипоталамуса, дорсальный комплекс блуждающего нерва ствола мозга и компоненты мезолимбического пути, потому что в них также экспрессируется рецептор GHS-R1a.

Грелин – идеальный сигнализатор голода. У животных он инициирует прием пищи и тем модулирует пищевое поведение. Но если животных (и человека) кормить в одно и то же время, клетки желудка и кишечника «научатся»18 выбрасывать грелин строго перед ожидаемым принятием пищи.

После того, как пища попадает в желудок, уровни грелина снижаются – прямо пропорционально полученным калориям! Однако есть маленькое «но» – судя по всему, жир менее эффективно, чем углеводы или белок, снижает грелин, несмотря на калорийность. Это может частично объяснить, почему у употребляющих жирную пищу более выраженно растет вес, а чувство сытости остается на обычном уровне. 

Если грелин вводить крысам постоянно, они будут много есть и увеличивать массу тела. При этом вес будет повышаться больше19, чем это можно объяснить увеличением количества съеденной пищи – то есть грелин действует и на длительные механизмы энергетического обмена. Описан случай  злокачественной опухоли желудка, которая продуцировала грелин –пациент до самой смерти оставался толстым и сохранил аппетит, несмотря на свое смертельное, изнуряющее заболевание.

Грелин стимулирует образование жировой ткани, тормозит ее распад, способствует переходу от окисления жирных кислот к гликолизу и подавляет активность симпатической нервной системы.

Интересным является и то, что грелин меняет свои количества ситуативно20, а не на постоянной основе. Так, у худых уровни грелина намного выше, чем у толстых, потому что подобным образом наш организм пытается удержать человека с ожирением от дальнейшего переедания и, наоборот, заставить истощенного есть больше.  Грелин растет лишь в ответ на потерю веса из-за диеты или диеты+физическая активность и подавляется перекармливанием или успешным лечением анорексии. Исключением из этого правила являются пациенты с синдромом Прадера – Вилли (наследственное заболевание, при котором сочетается ожирение, низкий роста, снижение функции половых желез и интеллекта), у которых очень высокий уровень грелина натощак и после приема пищи, что, вероятно, и обуславливает их ожирение21

 

Вот так в «кишечном исполнении» выглядит голод. Как кишечные гормоны влияют на ощущение сытости, поговорим в следующей статье.

Примечания

Количество просмотров: 24.
Добавить комментарий