Знакомство с кишечником – кто говорит «Стоп!»

Человеческий организм – совершенно уникальная и до сих пор до конца не исследованная вселенная. Открытия поджидают нас там, где, казалось бы, уже сто лет назад почти поставили точку. Так, в последние годы ученые активно изучают процессы энергетического обмена – от самого простого (на самом деле нет) вопроса «как тело понимает, что пора прекратить есть» до механизмов, регулирующих отложение или не отложение жира и набор веса.

Важность темы обуславливается еще и тем, что на данный момент ожирение – одна из самых главных медицинских проблем во всем мире. Его распространенность среди взрослых с 1980 года увеличилась более чем на 75%1, при этом лекарства или иного способа решения этой проблемы, за исключением бариатрической хирургии, до сих пор не разработано – вмешательства, в основном, способствуют снижению массы тела не более чем на 5–10%, да и то, восстановление исходного веса2 даже после такого скромного похудения наблюдается почти в каждом случае.

Бариатрическая хирургия – это метод борьбы с ожирением и лишним весом в случае когда нехирургические методы лечения не приносят необходимых результатов. К ней относятся, например, следующие операции:

лапароскопическая продольная резекция желудка (рукавная резекция желудка, рукавная гастропластика, СЛИВ, gastric sleeve, sleeve gastrectomy),
лапароскопическое шунтирование желудка (gastric bypass, GBP, Roux-en-Y gastric bypass),
билиопанкреатическое шунтирование,
бандажирование желудка.

Причина такого упорного нежелания тела отдать лишние килограммы кроется как раз в гомеостатических механизмах, изучаемых учеными. Пытаясь похудеть с помощью диеты, мы сталкиваемся с компенсирующими сигналами голодания, исходящими от кишечника и жировой ткани с единственной целью – стимулировать чувство голода и сохранить калории в виде отложившегося жира, потому что, как оказалось, наш энергетический баланс жестко регулируется для защиты некой исходной, «заданной» массы тела и управляться силой воли не желает, как не желает управляться силой воли, например, артериальное давление при гипертензии.

Осуществляется этот процесс двумя путями – гормональным и связанным с ним нервным, и одним из главных его участников является кишечник и его гормоны.

О том, какие гормоны отвечают за чувство голода и как регулируется этот процесс, мы уже рассказали в предыдущих статьях, сегодня же рассмотрим последних (но важных) игроков команды «сытости».

Кишечник и обмен энергии

Вкратце напомним механизмы кишечной регуляции пищевого поведения3.

Система управления энергообменом и пищеварением имеет два отдела: периферический и центральный. Центральный представлен структурами головного мозга вроде гипоталамуса (особенно – его аркуатного, дугообразного ядра), который собирает все нервные и биохимические сигналы с периферии, обрабатывает их и передает команду ослабить или усилить обмен веществ, моторику кишечника и аппетит, а также, попутно, «вознаграждает» за удовлетворенную потребность.

Периферия же включает, в основном, различные органы желудочно-кишечного тракта.

Наиболее значимыми сигнальными веществами периферического отдела являются пептиды лептин, инсулин и грелин, а центрального – агути-подобный белок (AgRP), нейропептид Y и проопиомеланокортин (ПОМК).

Вся сигнализация преследует два вида целей: краткосрочные (включить/выключить желание поесть) и долгосрочные (отложить/потратить энергию в виде жира).

Долгосрочным4 воздействием обладают обычно факторы поджелудочной железы и жировой ткани (инсулин, лептин), а вот сейчас на сейчас систему регулируют в основном кишечные гормоны и механические факторы типа растяжения желудка. Впрочем, как это было видно на примере грелина5, который вырабатывается как желудком, так и кишечником, долгосрочные проекты без этих веществ тоже не обходятся.

Процесс выглядит примерно так: грелин сигнализирует о голоде, сигнал уходит в гипоталамус, там принимается нейронами дугообразного ядра, которые, в свою очередь выделяют агути-подобный белок (AgRP) и нейропептид Y, повышающие аппетит и способствующие набору массы тела. Человек ест.

Через некоторое время, пропорционально числу полученных калорий, уровни грелина падают, и в дело вступают совершенно другие вещества. В ответ на поступление пищи жировая ткань выделяет гормон лептин, а β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы – инсулин. Также желудочно-кишечном тракте человека и животных активно действует и целая группа схожих между собой пептидов так называемого семейства панкреатического полипептида (РР) – сам PP (панкреатический полипептид) и PYY (пептид YY). Все эти гормоны снижают аппетит и тормозят принятие пищи, но только ими «оркестр» сытости не ограничивается.

Холецистокинин – эталон сигнальщика сытости

Гормон холецистокинин был открыт уже более 30 лет назад и до сих пор остается в фокусе внимания ученых. Он встречается6 во всех отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но все же самые большие его количества синтезируются в двенадцатиперстной и тощей кишках, а рецепторы к нему обнаруживаются как в поджелудочной железе, желудке и нейронах блуждающего нерва, так и во всех отделах головного мозга.

Холецистокинин высвобождается в ответ на попадание пищи в кишечник, особенно если она жирная и богатая белком. Помимо сигнализации о необходимости прекратить есть, его основные действия включают задержку опорожнения желудка, стимуляцию секреции ферментов поджелудочной железы и стимуляцию сокращения желчного пузыря. Все это способствует эффективному перевариванию жиров и белков в тонком кишечнике, согласовывая 7 доставку питательных веществ со способностью их переваривать.

Сам сигнал «прекратить есть» в исполнении холецистокинина состоит из двух элементов: человек начинает есть меньше и сокращает время принятия пищи. Если при этом выбрасывается много холецистокинина (как это происходит в экспериментах), возникают тошнота и отвращение к вкусу, в обычных же условиях этого не наблюдается8. Также есть гипотезы, согласно которым эта команда реализуется локально, на уровне рецепторов блуждающего нерва, а общий уровень гормона в крови особо не повышается9.

В любом случае, если заблокировать рецепторы к холецистокинину, то, несмотря на всю съеденную пищу, аппетит будет оставаться высоким и потребление калорий будет расти.

Однако, как оказалось, холецистокинин не годен на главную роль регулятора аппетита. Его период полувыведения составляет всего 1 – 2 минуты, и еще с экспериментов 70-тых было известно, что если ввести его более чем за 15 минут до еды, он не сможет10 адекватно уменьшить объемы потребляемой пищи. Более того – если пациента «кормить» только холецистокинином, к потере веса это не приведет. Но вот если комбинировать11 холецистокинин и лептин – да.

На данный момент считается, что в процессах ожирения важно именно взаимодействие краткосрочного холецистокинина и долгосрочного лептина. Также считается, что, с большей степенью вероятности, холецистокинин участвует в этих процессах и сам по себе, а не только в паре с лептином – ряд исследований12 предполагает, что блокада его или его рецепторов приводит к увеличению веса без значительного увеличения потребления пищи.

Так это или не так, все еще требует подтверждения. Ясно одно – холецистокинин регулирует наше пищевое поведение и энергообмен как сам по себе, так и в «компании».

Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пептид-1

Еще одной интересной группой сигнальщиков сытости являются производные препроглюкагона оксинтомодулин и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1).

Препроглюкагон, продукт гена Gcg, является белком- предшественником для нескольких важных гормонов и превращается в зависимости от ткани, в которой находится. В L-клетках и нейронах проглюкагон дает начало глицентину, оксинтомодулину и глюкагоноподобным пептидам 1 и 2. В α-клетках поджелудочной железы проглюкагон, напротив, превращается в противоположный по действию глюкагон.

GLP-1 и оксинтомодулин, наряду с полипептидом YY и холецистокинином, высвобождаются из энтероэндокринных L-клеток кишечника в ответ на прием питательных веществ и, по-видимому, действуют и как сигналы насыщения, и как долгосрочные регуляторы массы тела. GLP-1 является самым мощным из известных инкретинов (то есть гормонов желудочно-кишечного тракта, вырабатываемых в ответ на прием пищи), а воздействие на него лежит в основе нескольких новых методов лечения диабета 2 типа. Его активность дает ученым большие надежды – так, известно, что в экспериментах13 введение GLP-1 в структуры головного мозга животных снижает потребление калорий, а введение антагониста его рецептора увеличивает потребление пищи. Данные14 также свидетельствуют о том, что у лиц с ожирением секреция GLP-1 снижается, а потеря веса нормализует его уровни. Эксперименты показывают, что у людей он вполне способен выступать в роли средства против ожирения: пациенты, которые перед каждым приемом пищи получали GLP-1 подкожно в течение 5 дней, снизили потребление калорий на 15% и потеряли 0,5 кг веса15.

Оксинтомодулин представляет собой 37 членный олигопептид, содержащий 29 аминокислот, идентичных последовательности аминокислот фрагмента глюкагона человека, и уникальную С-концевую последовательность из 8 аминокислот, иногда называемую спейсерным пептидом 1. Структура оксинтомодулина была впервые описана в 1981 году. Ранние эксперименты на крысах показали, что этот белок подавляет потребление калорий как при центральном, так и при периферическом введении и приводит к торможению набора веса у животных16.

У людей он также эффективно стимулирует снижение веса и уменьшение потребления калорий. Так, вливание17 оксинтомодулина людям с нормальным весом снижало немедленное потребление калорий на 19,3% и сокращало потребление пищи в течение 12 часов после инфузии. Частично такой аноректический эффект может быть связан с подавлением гормона голода грелина, потому что в экспериментах видно, что введение оксинтомодулина в обычных «послеобеденных» концентрациях снижает циркуляцию грелина примерно на 15–20% у грызунов и на 44% у людей. Возможно даже, что высвобождение оксинтомодулина в ответ на еду и является тем механизмом, который снижает показатели грелина.

В отличие от GLP-1, оксинтомодулин меньше регулирует аппетит, но больше влияет на процессы потери веса. Когда добровольцам с избыточной массой тела на протяжении месяца 3 раза в день вводили оксинтомодулин, они потеряли18 2,3 кг веса. При этом оксинтомодулин еще и увеличивает расход энергии19. Было показано, что введение оксинтомодулина повышает активность людей и увеличивает частоту сердечных сокращений у грызунов.

Хотя и GLP-1, и оксинтомодулин оказывают свое действие через рецептор GLP-1R, однако сродство оксинтомодулина к GLP -1R примерно на 2 порядка меньше, чем у GLP-1.

Механизмы действия GLP-1 и оксинтомодулина тоже похожи, но не идентичны. Считается, что периферическое и центральное введение GLP-1 активирует нейроны в аркуатном ядре гипоталамуса и паравентрикулярном ядре, NTS и area postrema20. Введение оксинтомодулина активирует нейроны по той же самой схеме, но с одним «но» – если ввести в аркуатное ядро блокатор рецептора GLP-1R эксендин, то заблокированными окажутся эффекты оксинтомодулина, но не GLP-116.

Диета как способ регулировать выброс гормонов кишечника

Одним из самых расхожих предположений о причине эпидемии ожирения21 (а ВОЗ действительно объявила рост процента тучных людей в обществе эпидемией) является предположение, что ее причиной может быть то, что современные так называемые processed foods, то есть полуфабрикаты, сладкие минеральные воды, колбасы и так далее, каким-то образом «обманывают» наши естественные механизмы насыщения. Для борьбы с подобным нарушением хорошо зарекомендовали себя диеты с низким содержанием жиров – наиболее эффективные диетические средства похудения. В экспериментах потеря веса в ответ на диету с низким содержанием жиров не вызывала22 ожидаемого повышения уровня грелина в плазме крови и, соответственно, отката к прежнему весу.

Это может быть связано с увеличением доли калорий, приходящихся на углеводы, потому что калории из углеводов более эффективно подавляют грелин, «не успевающий» распознать их поступление из жиров.

На диеты с высоким содержанием белка также возлагали большие надежды, так как были единичные сообщения о том, что они повышают уровень циркулирующего полипептида YY и усиливают чувство насыщения более эффективно, однако при дальнейших исследованиях этого не подтвердилось.

Комплексное решение

Как известно, единственное лечение23 на сегодняшний день, дающее резкую и устойчивую потерю веса у больных ожирением, – это операция обходного желудочного анастомоза (лапароскопическое шунтирование желудка, gastric bypass). Однако ее стоимость и связанные с ней заболеваемость и смертность делают этот метод не подходящим для большинства пациентов с ожирением.

Желудочный обходный анастомоз приводит24 к значительному увеличению уровня полипептида YY, GLP-1 и оксинтомодулина в плазме, а вот уровень грелина либо падает, либо не повышается, несмотря на значительную потерю веса. Причем интересно, что пациенты с обходным анастомозом сообщают о резком снижении чувства голода задолго до существенной потери веса. Более того, в моделях на грызунах многие из положительных эффектов обходного анастомоза можно имитировать25 путем введения гормонов кишечника, то есть получается, что к потере веса приводит не столько сама операция, сколько изменения в профиле гормонов кишечника.

Такая реакция позволяет ученым надеяться, что ключом к новому методу лечения ожирения станет как раз не хирургическое, а терапевтическое вмешательство, основанное на симуляции нормального сигнала о насыщении при помощи комбинации основных 4 гормонов. Аналогично современному протоколу лечения артериальной гипертензии, в котором обычно используются несколько препаратов, «умный коктейль» из препаратов на основе гормонов кишечника может оказаться более эффективным средством против ожирения, чем избирательное воздействие на какой-то один из них. Такой подход потенциально способен обеспечить устойчивую потерю веса, которую дает операция обходного желудочного анастомоза, но без связанных с ней заболеваемости и смертности.

Основным терапевтическим недостатком кишечных гормонов является их короткая продолжительность действия и необходимость подкожного или внутривенного введения. Однако надежда есть.

Так, для GLP-1, который уже используется в лечении сахарного диабета 2 типа, уже представлены на рынке устойчивые к внешнему воздействию формы и препараты, ингибирующие ферменты, разрушающие этот гормон. Существует большая вероятность, что в ближайшее время решение будет найдено и для оксинтомодулина, пептидов YY и PP, и тогда, кто знает, может, человечество и станет снова таким же стройным и подтянутым, каким оно было в те годы, когда наши пращуры вынуждены были тяжело работать физически, чтобы добыть себе пропитание, а голод был привычным состоянием.