Пролекарства – новое имя старого класса соединений

Недавний мировой скандал с препаратом Совалди (химическое название – софосбувир), помимо проблемы с отсутствием действенного рычага для обуздания неуемных аппетитов компаний-оригинаторов, напомнил нам и о группе препаратов (точнее – о нескольких группах под одним именем), которые мы все когда-нибудь употребляли, но вряд ли задумывались об их названии.

Компания-оригинатор – это компания, разработавшая, испытавшая и выпускающая некий препарат, который защищен патентным правом (он будет называться брендовым, или оригинальным, препаратом. Этот препарат до срока истечения действия патента не имеет права выпускать ни одна другая компания в мире.

Эти препараты – так называемые prodrugs, пролекарства, хорошо (и давно) знакомые медицине соединения, на развитие которых сейчас делается большая ставка. Предполагается, что они могут решить проблему уменьшения лечебной активности при метаболизме лекарственного средства в организме и снизить число побочных эффектов.

Однако все по порядку.

Выгодные и невыгодные превращения

Пролекарство – это, согласно классическому определению, исходно фармакологически неактивное лекарственное соединение, которое, попадая в организм, становится фармакологически активным после метаболического или физико-химического превращения1.

Его отличия от обычного лекарственного средства становятся более понятны, если знать, как себя «ведет» попавшее в организм вещество.

Дело в том, что во всех случаях, когда препарат поступает в организм не путем парентерального введения (то есть минуя желудочно-кишечный тракт), он должен сначала всосаться, чтобы попасть в кровь. Твердые формы (например, таблетки) сначала растворяются (высвобождаются), а затем молекулы лекарственного вещества проникают в системный кровоток путём простой диффузии из места введения или с помощью активного транспорта. Процент лекарственного средства, который смог попасть в кровь, определяет такое понятие, как биодоступность. 

​Активный транспорт  –  механизм, который регулирует движение веществ в клетки или из них против градиента концентрации. Для реализации этого процесса требуется энергия, но он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии (по градиенту концентрации), при этом молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики.

Попадая в организм, лекарственное средство подвергается метаболизму (то есть ряду физических и химических превращений), в результате биологическая активность его уменьшается уже на самых начальных этапах и, следовательно, выраженность терапевтического эффекта теряется. Задачей метаболизма является облегчение выведения лекарственного средства из организма: вещества становятся более полярными и приобретают большую растворимость в воде.

Организм сопротивляется лекарству точно так же, как он сопротивляется любому токсическому воздействию – уже в ротовой полости препарат пытаются расщепить ферменты, находящиеся в слюне, в желудке препарат «встречают» соляная кислота и пепсин, далее подсоединяются желчь и активные вещества кишечника…  Одним из основных защитных барьеров, лишающих поступающее вещество токсичности (а в случае с лекарственным средством, увы, активности), является печень, в которой и проходят основные биотрансформационные процессы.

Лекарственные вещества окисляются, восстанавливаются и гидролизируются. Они соединяются (конъюгируются) с эндогенными субстратами – и все только для того, чтобы организм мог побыстрее от них избавиться.

Метаболизм обычного лекарства – очень условно контролируемый процесс. На превращения препарата в печени могут влиять характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у разных пациентов может быть разная. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и тому подобного. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, являющихся катализаторами метаболизма лекарственных средств. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ2.

Cуицидальный метаболизм

Пролекарства же являются исходно фармакологически неактивными средствами, которые, наоборот, в организме метаболизируются в активную форму.

Например, антигипертензивное средство из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента эналаприл при введении в организм расщепляется гидролазами печени и образует свою активную форму – эналаприлат, который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл. При метаболизме диазепама образуется транквилизирующее соединение оксазепам, при метаболизме морфина – морфина глюкуронид, который фармакологически является более сильным анальгетиком, чем исходный морфин. Образование такого «полезного», фармакологически активного производного способствует продлению фармакологического эффекта препарата.

История

Эти полезные свойства некоторых лекарственных соединений известны медицине уже очень давно. Так, многие травяные экстракты, которыми врачи пользовались испокон веков, содержат гликозиды (эфиры сахаров) в качестве активного вещества, гидролизующиеся в кишечнике с выделением агликона (неуглеводная часть молекул углеводсодержащих полимеров, определяющая характер биологического действия всего полимера) – более биодоступного и более активного.

Например, салицин представляет собой β-D-глюкопиранозид, который расщепляется с выделением салициловой кислоты. Аспирин, ацетилсалициловая кислота, впервые синтезированная в 1897 году Феликсом Хоффманном – немецким химиком фирмы Байер, «отцом» героина, – является синтетическим пролекарством салициловой кислоты.

Еще одним  классическим примером является сальварсан –  первый синтетический антимикробный препарат, полученный Паулем Эрлихом в 1907 году (стоит напомнить, что перед тем, как синтезировать сальварсан, Эрлих синтезировал 605 других, неудачных соединений, и только на 606 раз ему удалось получить лекарственное средство, годное для применения человеком, поэтому сальварсан когда-то носил еще и имя «Ehrlichschen Präparat 606»), не токсичен для бактерий, пока организм не преобразовал его в активную форму. Точно так же и пронтозил, первый представитель класса сульфаниламидов, открытый Герхардом Домагком в 1932 году, должен сначала расщепиться, чтобы высвободить свою активную форму – молекулу стрептоцида (сульфаниламид).

Одни из первых клинический испытаний Ehrlichschen Präparat 606. Городская больница Ивано-Франковска, 1910 год. Источник: https://pravda.if.ua/stari-hroniky-yak-u-stanyslavovi-vyprobovuvaly-pershu-v-sviti-himioterapiyu-proty-syfilisu/

Сам же термин «пролекарства» предложен А. Альбертом в 1958 году.

Пролекарства открывали как во время разработки препаратов для вполне конкретных целей, так и совершенно случайно. Примером такой случайной находки может служить противотуберкулезное средство изониазид. Его синтезировали еще в 1912 году Мейер и Малли, и потом еще 50 лет он оставался никому особо не нужным, пока Робичек не обнаружил у него свойство угнетать палочки Коха. А другой, не менее хорошо знакомый всем препарат диазепам, будучи синтезированным еще в 1959 году и даже поступив в продажу, оставался без объяснений механизма своего воздействия на ГАМК целых 15 лет, до 1974 года3.

Какие бывают пролекарства

Хотя потенциально существует много способов классификации пролекарств (например, терапевтический: противораковые пролекарства, противовирусные пролекарства, антибактериальные пролекарства, нестероидные противовоспалительные пролекарства, сердечно-сосудистые пролекарства и так далее), сейчас чаще всего пролекарства классифицируют по двум основным критериям: по химическому строению и по способу активации.

Исходя из структурных особенностей, различают лекарственные вещества, переносимые специфическими носителями, и биопрекурсоры. Переносимые пролекарства обычно имеют определенные группы, которые, отщепляясь, высвобождают активное вещество. Биопрекурсоры же (от латинского слова praecursor, предшественник) отличаются первых тем, что в их структуре нет легко разрушаемых связей. Активация этих соединений происходит в результате образования нового вещества, которое является метаболитом исходного. Типичным примером биопрекурсоров являются имипрамин и леводопа, превращающиеся в организме в десметилимипрамин и дофамин соответственно.

Активация пролекарств может осуществляться как ферментативным, так и неферментативным путем (так называемая спонтанная биоактивация). Ферментативный путь часто тканеспецифичен и достаточно легко контролируется во времени, однако он может привести к образованию неожиданных метаболитов и сопровождается высокой вероятностью взаимодействия лекарственных средство, в метаболизме которых участвуют одни и те же группы ферментов.

По способу же превращения в конечную форму (а эта классификация считается наиболее актуальной, поскольку может дать представление о кинетике процесса превращения и о роли пролекарства и активного лекарственного средства в эффективности и безопасности препарата) пролекарства можно разделить следующим образом:

• Пролекарства I типа – активируются внутри клеток. Примерами могу служить антивирусные средства, нуждающиеся в фосфорилировании (ацикловир, зидовудин), и снижающие холестерин препараты группы статинов.
• Пролекарства II типа – активируются внеклеточно, например, в желудочном соке или в крови. Примерами пролекарств типа II являются салицин (о котором уже говорилось выше), производные ампициллина и некоторые препараты, используемые в химиотерапии или иммунотерапии.

Оба этих основных типа далее разделяются на подтипы в зависимости от того,  является ли место внутриклеточной активации также местом терапевтического действия (для типа I) или (для типа II) происходит ли активация в ЖКТ или в системе кровообращения.

Также пролекарства могут принадлежать к смешанному типу. Например, некоторые химиотерапевтические средства могут одновременно преобразовываться и в клетках-мишенях, и в метаболических тканях  (в этом случае для обозначения типа используется косая черта – тип IA / IB), а другие, как противовирусный препарат тенофовир, преобразовываются последовательно – сначала в желудочно-кишечном тракте, а потом системно в клетках-мишенях (в этом случае тип определяется как IIA-IA).

Такая классификация позволяет фармакологам понять, каких «подвохов» стоит ждать от нового препарата – например, отнесение средства к типу IIA будет указывать, что препарат превращается в активный метаболит в ЖКТ и что профиль безопасности/токсичности этого препарата полностью отражает профиль его активного метаболита.

Пролекарства, как и обычные лекарства,  могут иметь лекарственную форму, подходящую практически для любого способа введения, включая местный, глазной, назальный, инъекционный, трансдермальный, ректальный, вагинальный и так далее. Они могут при надобности выпускаться в виде растворов, эликсиров, сиропов и суспензий, лепешек, пластырей, гелей, мазей, кремов, а также ингаляционных и иных форм, иметь обычные и пролонгированные (продленные) формы.  Словом – ничем не выделяются на полке в аптеке4.

Зачем создаются пролекарства

Упомянутые выше возможность продлить действие препарата и облегчить его доступность для организма – не единственные причины, по которым медицина стремится использовать пролекарства, а не лекарства там, где это возможно.

Традиционные методы создания лекарств (а в наше время уже уместнее пользоваться термином «конструирование») сейчас дополнены методами молекулярной биологии и генетики и активно используют компьютерные технологии, в том числе искусственный интеллект. Однако фармакологи продолжают сталкиваться с рядом проблем в фармакокинетике обычных лекарственных средств (то есть на всех этапах превращения вещества – начиная от его всасывания до выведения).

Например, достаточно серьезной проблемой для использования могут быть:

• неприятный вкус или болезненность в месте введения;
• низкая биодоступность (что часто выражается в плохой растворимости в воде, как, например, у кортикостероидов);
• недостатки абсорбции (ампициллин);
• нестабильность (например, дофамин, который быстро распадается);
• низкая сайт-специфичность (то есть избирательность связывания, что крайне важно, например, для противораковых лекарств);
• высокий эффект первичного прохождения препарата;
• раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта;
• трудности с фармацевтической рецептурой
• и просто банальная токсичность.

Именно с этими проблемами успешно борется переведение препарата в исходно фармакологически неактивную форму пролекарства. Ведь чтобы улучшить все четыре кита фармакокинетики:  всасывание, распределение, метаболизм и выделение (так называемое ADME, от absorption, distribution, metabolism, elimination), вместо непосредственного введения лекарственного средства в кровоток  можно использовать соответствующее пролекарство.

Наиболее часто пролекарства предназначены для улучшения биодоступности – в том случае, когда исходное лекарство плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (например, как ампициллин, который при пероральном приеме обладает умеренной биодоступностью, зато его производные  пивампициллин  и бакампициллин способны абсорбироваться из кишечника уже на 98–99%; или как леводопа – исходное лекарство которой, дофамин, не проходит через гематоэнцефалический барьер и потому не может оказать помощь при болезни Паркинсона, а леводопа может) – и для улучшения избирательности действия. Во втором случае фармацевтов интересует уменьшение взаимодействия препарата с клетками или участие в процессах, которые не являются его мишенью. Таким образом  уменьшаются неблагоприятные побочные эффекты препарата, что особенно важно при проведении химиотерапии, где эти эффекты выражены максимально.

Так, терфенадин, первый антигистаминный препарат, не вызывавший сонливость, когда-то пришлось убрать с рынка из-за риска развития кардиотоксичности. Сам риск был небольшой, но эффект, увы, достаточно серьезный, чтобы оставлять лекарство в продаже. Однако позже обнаружилось, что у терфенадина есть более активный метаболит фексофенадин, который не обладает побочными эффектами исходного соединения. Препарат оказался настолько безобиден, что с 2011 года разрешен даже в США к безрецептурному отпуску. Теперь он служит заменой терфенадину.

Лоратадин, еще один антигистаминный препарат, не обладающий свойством вызывать сонливость и входящий в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов по списку ВОЗ, является пролекарством дезлоратадина, с которым в значительной степени связана его антиаллергическая эффективность. Однако в этом случае исходное соединение (лоратадин) не имеет побочных эффектов, как было с терфенадином, поэтому в настоящее время продается и лоратадин, и его активный метаболит дезлоратадин.

На данный момент приблизительно десять процентов всех продаваемых лекарств в мире можно считать пролекарствами. С 2008 года FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, американский фармацевтический регулятор) одобрило не менее тридцати пролекарств. Семь пролекарств были утверждены в 2015 году и шесть – в 2017 году. Примерами недавно одобренных пролекарств являются мощный антикоагулянт дабигатрана этексилат (одобрен в 2010 году), противоэпилептическое средство габапентин энакарбил (Horizant) (2011), упомянутый в начале статьи препарат для лечения гепатита С софосбувир (2013), антибиотик тедизолида фосфат (2014), противогрибковое средство изавуконазоний (2015), антипсихотик арипипразола лауроксил (2015), селексипаг – препарат для лечения легочной гипертензии (2015) и латанопростена бунод для лечения глаукомы (2017).

Рынок пролекарств стремительно растет – и будет расти дальше, поскольку главным принципом медицины является все же «не навреди».

Примечания

• 1. Jarkko Rautio и другие. The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development
• 2. Лекции. Основы Медицинских Знаний
• 3. И.А. Кравченко, Н.Я. Головенко. Биохимическая фармакология пролекарств
• 4. Пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения