Генерики – плоть от плоти или седьмая вода на киселе?

Проблема доступности медицины для населения существовала во все века (недаром клятва Гиппократа говорит не столько о необходимости помогать пациенту, сколько о запрете заниматься демпингом на рынке медицинских услуг и портить кассу собрату по профессии), однако в восьмидесятых она достигла своего пика. В мир пришел СПИД, а вместе с ним и астрономическая цена на антиретровирусные препараты.

И если США еще хоть как-то справлялись, то страны Африки, бывшие в тот момент главным очагом и распространителем инфекции, буквально захлебывались финансово – стоимость годового курса одного пациента доходила до десяти тысяч долларов, а лечить нужно было миллионы. Требовалось не просто снижение цен, требовался натуральный обвал их, причем на несколько порядков сразу.

Однако фармкомпании, обладавшие патентами, не были намерены терять такую сверхприбыль. Чтобы не допустить досрочного снятия патентной защиты, они обращались даже во Всемирную торговую организацию – и закон был на их стороне...

Однако активные граждане США и Западной Европы все же смогли надавить на свои правительства, и в результате в 1984 году Конгрессом США был принят закон Хэтча – Уоксмана, он же «Поправка Болар» (по имени компании Bolar Pharmaceutical, которой ранее запрещалось использовать запатентованный препарат компании Roche в части исследований, необходимых для регистрации воспроизведенного лекарственного препарата), давший зеленый свет упрощенной регистрации генериков и тем самым открывавший дорогу на фармацевтический рынок дешевым копиям дорогих лекарств. Администрация Билла Клинтона еще больше ускорила этот процесс, приняв GDUFA (Generic Drug User Fee Amendments) – закон, который поддерживает производителей воспроизведенных средств, и реорганизовав главный американский фармацевтический регулятор – FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).

И на мировой рынок хлынули копии известных препаратов.

Казалось бы, цель достигнута – жадные фармакологические монополисты повержены, население получило доступ к доступным лекарствам...

Однако вместе с увеличением количества воспроизведенных препаратов возросло и количество проблем.

Так, например, оказалось, что скопированный антидепрессант бупропион, допущенный на рынок США (а это автоматически означает, что он прошел один из самых жестких контролей мира), приводит к странным последствиям, не наблюдавшимся у оригинального препарата – от вполне невинного, но беспокоящего пациентов, плохого запаха до усиления депрессии, судорог и суицида. Медики из международной организации «Врачи без границ», работавшие в Уганде, стали замечать, что ряд антибактериальных средств не помогает или неадекватно помогает их пациентам. При этом если больному меняли препарат на оригинальный или генерик европейского или американского производства, он немедленно начинал идти на поправку (Katherine Eban. Bottle of Lies: The Inside Story of the Generic Drug Boom.).

Даже отечественные фармакологи и клиницисты забили тревогу – в 2003 году Смоленов и Красильникова изучили несколько препаратов на основе азитромицина и обнаружили, что эффективность препаратов, содержащих одно и то же вещество, была разной: наименьшая – у Зитролида (производства Валента Фарм), а наибольшая – у Сумамеда (производства Pliva) и Хемомицина (производства Hemofarm), – из-за чего препарат, стоимость которого за упаковку была наименьшей, в итоге получился одним из самых затратных по цене (Смоленов И.В., Красильникова А.В. Фармако-экономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых). Аналогичный же результат – но уже при исследовании клинической эквивалентности антигипертензивного средства эналаприла – был получен Петровым и Недогодой. Оригинальный Ренитек держал артериальное давление в целевых рамках при суточной дозе 12 мг, а его копии Энап, Эднит, Инворил и Энам – на 15, 15,6 , 20,6 и 36,6 мг соответственно (Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии).

И все же, несмотря на все вышеизложенное, объем продаж воспроизведенных лекарственных препаратов продолжает быть стабильно высоким – даже в США и в странах Евросоюза генерики составляют не менее 75% всех выписываемых препаратов, не говоря уже про отечественный фармацевтический рынок.

Что же этому способствует, чем отличаются генерик и биосимиляр и какой воспроизведенный препарат выбрать, если вы уже решили покупать копию, а не оригинал, расскажет эта статья.

Такие разные копии

Согласно определению, которое дает Всемирная организация здравоохранения, генерик (дженерик, генерический препарат, от английского слова «generic») – это фармацевтический продукт, который, как подразумевается, равнозначен брендовому продукту оригинатора, произведен без лицензии оригинатора и продается после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

На общепонятный язык это можно перевести примерно так: есть некая компания, разработавшая, испытавшая и выпускающая некий препарат (он будет называться брендовым, или оригинальным, препаратом, а сама компания – оригинатором). Этот препарат защищен патентным правом, и до срока истечения действия патента ни одна другая компания в мире не имеет права его выпускать. Когда же срок истекает, любая фармфирма, доказавшая «равнозначность» своего препарата оригинальному, может выпускать его – но уже под своим, новым именем.

Однако с «равнозначностью» все не так просто.

Под маской леди

В 1997-м году самое первое определение воспроизводимого препарата дополнили важным уточнением: «Препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме, имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и такую же биоэквивалентность, что и оригинальный продукт» (Decree Number 97-221. 13 March 1997).

С лекарственной формой все понятно – если оригинальный препарат выпускается, например, в таблетках, то и его копия тоже должна быть представлена таблетками, а не раствором для внутривенного введения или мазью.

С качеством и количеством, в принципе, тоже – никто не будет ожидать, что препарат, показавший свою эффективность в дозе 500 мг в сутки, станут выпускать в дозе 1000 мг или что вместо азитромицина в таблетке будут находиться ампициллин с клавулановой кислотой.

Но что значит таинственная «биоэквивалентность»?

В современном фармацевтическом мире принято выделять следующие виды эквивалентности:

1. Фармацевтическая – полное воспроизведение в генерическом препарате состава и лекарственной формы оригинального препарата;

2. Фармакокинетическая – сходство фармакокинетических параметров (всасывание, распределение в организме, депонирование, метаболизм и выведение);

3. Терапевтическая – аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность воспроизводимого препарата при лечении им.

Источник: FDA. Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations.

Все та же ВОЗ формулирует определение биоэквивалентности так: «Два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они являются эквивалентными фармацевтически и после введения в одной и той же молярной дозе их биодоступность (объем вещества, который доходит до «цели» в организме и скорость его дохождения туда – то есть то, что определяет основные терапевтические эффекты лекарственного средства) сходна до такой степени, что можно ожидать, что их эффекты будут по существу одинаковыми». На практике обычно это означает определение скорости и степени всасывания оригинального препарата и генерика при приеме одним и тем же путем, в одинаковых дозах и лекарственных формах на основе определения концентрации в жидкостях и тканях организма.

Биоэквивалентность – крайне важное условие, так как оригинальные препараты прошли масштабные клинические испытания и изготавливаются в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (Good Manufacture Practice, GMP) – требованиям ВОЗ к производству лекарственных препаратов, которые регламентируют жесткие стандарты как оборудования и сырья, так и производственных помещений, персонала, методов контроля за производством, а также многое другое, что в конечном итоге гарантирует достаточное качество продукции. А клинические испытания генериков проводятся достаточно редко, и иногда тяжело установить соответствие этих препаратов требованиям GMP.

Но биоэквивалентность – тоже не единственный критерий, по которому сравнивают оригинальный препарат и его копию.

Эти важные мелочи

Дело в том, что в эффективности лекарственного средства огромную роль играют и вспомогательные вещества, наполнители, о которых потребитель обычно даже и не задумывается, но от которых зависит, например, скорость высвобождения действующего вещества в пролонгированных (продленных) формах лекарственного средства. Например, уже упоминавшийся выше неудачный генерик антидепрессанта не прошел дополнительных испытаний на растворение – и в итоге та форма, которая должна была медленно высвобождать препарат в организм и тем обеспечивать постоянную концентрацию действующего вещества в крови, «сбрасывала дозу», то есть высвобождала ее за короткий период времени, полностью изменяя терапевтическое действие. Чтобы избежать подобных «неожиданных находок», ВОЗ также регламентирует и использование вспомогательных веществ в воспроизводимых препаратах.

Не меньшую роль играют и примеси. Один из относительно недавних фармацевтических скандалов США был связан с китайским свиным гепарином, который содержал примеси ГСХС – гиперсульфатированного хондроитинсульфата, приводящего к чрезмерной антикоагулянтной активности и повышению из-за этого частоты жизнеугрожающих кровотечений. В результате число смертельных случаев пошло на десятки и Конгресс вынужден был начать расследование.

В 2018 году подобный скандал вспыхнул уже в Европе, где обнаружилась загрязненность китайских антагонистов рецепторов ангиотензина II (так называемых сартанов) генотоксичными примесями – нитрозаминовыми производными (Katherine Eban. Bottle of Lies: The Inside Story of the Generic Drug Boom).

Равнозначность по-биологически

Однако генерики – не единственные возможные копии оригинального препарата. Стремительно развивающаяся фармацевтическая наука внесла в нашу жизнь новое понятие – биофармацевтик, то есть лекарственное средство, полученное с помощью современных биотехнологий.

То есть если «обычный» медпрепарат получают с помощью химического синтеза, то биофармацевтик – при помощи биообъектов, чаще всего разнообразных микроорганизмов и ферментов. Самый простой пример подобного рода – производство рядя витаминов группы В бактериями, самый высокотехнологичный – получение моноклональных антител, которыми лечат, например, артриты.

Большинство современных биофармацевтиков – сложные белковые молекулы с массой от десятков до сотен килодальтон, чья структура подвержена изменениям даже при незначительных модификациях технологического процесса. Взаимодействия внутри такой молекулы прогнозировать очень сложно, а ее свойства могут меняться под воздействием различных факторов (температура, давление, наличие/отсутствие доступа кислорода, влияние вспомогательных веществ и упаковки), поэтому долгое время никаких проблем с их воспроизведением не возникало – просто потому, что его попросту не было. А если и было, то старшее поколение врачей еще помнит скандалы пациентов, настаивающих, несмотря на все заявления в аналогичности препаратов, чтоб им выписали зарубежный, а не отечественный инсулин, потому что один работает, а на другом то вес растет, то сахар скачет, то вообще «как-то плохо».

Однако в последнее время биотехнологии шагнули далеко вперед, и воспроизведение биофармацевтических препаратов стало возможным. Получаемый при воспроизведении биофармацевтика препарат стали называть биосимиляром или биоаналогом (от сокращения международного официального названия этого вида копий – similar biological medicinal product, биологически подобный лекарственный продукт).

Еще одним синонимом, и, более того, подвидом биоаналогов являются так называемые followon biologicals. Под этим термином понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам.

А так как современное биотехнологическое производство – это сложный и многоэтапный процесс, включающий выделение необходимого участка ДНК, введение его в вектор, встраивание вектора в клетку хозяина, скрининг и отбор рекомбинантных клеток для создания банка клеток, культивирование и получение целевого продукта, выделение и очистка и только после этого создание лекарственной формы, получить совершенно идентичный биосимиляр невозможно (Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Drug Substance – Non Clinical and Clinical Issues.).

Поэтому ВОЗ определяет понятие и требования к биосимилярам так: «Биосимиляр – это биологический лекарственный препарат, содержащий версию того же активного вещества, что и уже разрешенный для применения в медицине оригинальный биологический лекарственный препарат (референтный биологический лекарственный препарат). Необходимо подтвердить сходство с референтным биологическим лекарственным препаратом с позиций качества, биологической активности, безопасности и эффективности на основе комплексных сопоставительных исследований».

Контроль

Как можно понять, безопасность и эффективность и биосимиляров, и генериков сильно зависит от надёжности контроля качества.

Так как же и каким образом контролируется соответствие воспроизводимых лекарственных препаратов оригинальному продукту?

Как уже упоминалось выше, регуляторную базу для производства генериков и биосимиляров составляют требования ВОЗ. Для того, чтобы вывести на рынок генерик, необходимо доказать идентичность лишь химической формулы одного или нескольких действующих веществ и провести фармакокинетические исследования. В так называемое регистрационное досье входит информация о качестве производства, результаты доклинического изучения нового препарата на животных и результаты клинического применения препарата у здоровых добровольцев и пациентов (фаза I). Клинические исследования в полном объеме при этом обычно не проводятся.

Для биосимиляров же необходимы дополнительные до- и клинические исследования и постоянный контроль. На данный момент требования относительно производства копий биотехнологических препаратов изложены в Директивах EMA (Европейского медицинского агентства по лекарственным средствам) – нормативных актов, касающихся биофармацевтиков: Директиве 2003/63/ЕС, Директиве 2004/27/ЕС и в Руководстве по подобным биологическим лекарственным продуктам (The Commission of the European Communities (2003) Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use).

Анализ сопоставимости должен показывать, что биосимиляр полностью идентичен по эффективности, безопасности и качеству исходному оригинальному препарату. А так как даже при полном соблюдении технологии производства клиническая эффективность биосимиляров может отличаться от серии к серии, то при их регистрации требуется еще и дополнительное проведение клинических исследований, для чего существуют специальные руководства по их проведению, контролю качества и оценке иммуногенности (особенно это касается отдельных классов биосимиляров, в которые попадает ряд гормонов, колониестимулирующие факторы, моноклональные антитела, интерфероны и гепарины).

Разница между генериками и биосимилярами

За безопасностью биосимиляра следят и уже после того, как он прошел регистрацию, так как временные рамки клинических исследований не позволяют полностью выявить все побочные эффекты и так называемую иммуногенность препарата. Например, при длительном применении рекомбинантных средств в организме вырабатываются антитела, которые способны их нейтрализовать.

Бреши в обороне

На данный момент отечественные фармакологические законы приведены к международным и контроль за воспроизводимыми препаратами усилен, но потребителя это спасает лишь частично.

Так, ряд авторов, занимающихся изучением вопросов контроля за соблюдением требований GCP (Good Clinical Practice, надлежащая клиническая практика – международный стандарт норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчётности клинических исследования, который, наряду с GMP и GLP (надлежащая лабораторная практика), стандартизирует качество медицинского обслуживания населения) в исследованиях биоэквивалентности, отмечал нарушения от неправильного составления протоколов и ведения документации до использования невалидированных методик в биоаналитической части исследования и некорректности проведения статистического анализа (Анализ качества проведения исследований биоэквивалентности и фармакокинетики в России).

А в недавнем интервью «Медузе» Алексей Парамонов, генеральный директор клиники «Рассвет», даже заявлял, что видел исследования биоэквивалентности, которые проводились исключительно на компьютере.

Кроме того, на рынке существует достаточно большое число банальных подделок.

Но что уж говорить об отечественном рынке, если даже в США, при наличии столь жесткого контролера фармацевтического рынка, как FDA (а его инспекторы, например, не просто не предупреждают производителей о планирующейся инспекции, но даже имеют право зайти на завод посреди ночи, чтобы сделать свой визит максимально внезапным), постоянно возникают фармацевтические скандалы один крупнее другого: в 2010 году Dr. Reddy’s Laboratories изымала из продажи аналог такролимуса (средство для профилактики отторжения трансплантата, для которого критически важна точная дозировка препарата); в 2015 году Пфайзер прекратил сотрудничество с заводом в Китае, потому что китайцы выпускали аторвастатин с поддельной документацией; в 2017 году FDA первое столкнулись с китайскими загрязненными сартанами, которые позже запретила Европа.

Европейские эксперты фармакологического надзора тоже не дремлют. Более того, согласно информации Katherine Eban, в последнее время именно они более бдительно относятся к здоровью потребителей, чем их американские коллеги.

Так, после того, как Европейское агентство по лекарствам отказало в регистрации в 2013 году инсулину компании Вокхарт из-за посторонних опасных для здоровья примесей (при этом он продолжал продаваться на территории стран СНГ), в 2016-м Евросоюз запретил около семи сотен лекарственных препаратов, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии – а все потому, что французские GCP-инспекторы обнаружили подделывание ЭКГ (Katherine Eban. Bottle of Lies: The Inside Story of the Generic Drug Boom).

Отечественные органы фармакологического надзора также регулярно отказывают в продлении регистрации и отзывают препараты с рынка – однако это происходит значительно реже и не всегда способно действительно защитить потребителя. Та же Katherine Eban в своей книге «Bottle of Lies» пишет о прецедентах, когда индийские фармацевтические компании (в первую очередь это касается уже ушедшей с рынка Ранбакси), после изгнания с западного рынка, продолжали сбывать свою продукцию в странах Восточной Европы, в том числе и у нас. Китайская Чжэцзян Хуахай, чьи сартаны запретила Европа и США, продолжала торговать ими в Украине и Евразийском союзе (для Украины, например, этот период составил 3 месяца – от отзыва валсартана в США в июле до запрета продаж его и остальных сартанов этой компании на территории Украины в октябре).

А ведь индийские и китайские фармацевтические компании – первейшие «авторы» генериков на всем постсоветском пространстве.

Спасение утопающих

В настоящее время, несмотря на глобальное перенасыщение рынка генериками и биосимилярами, цена на оригинальные препараты продолжает оставаться высокой. Отчасти это связано с тем, что процесс разработки и внедрения – крайне затратен (особенно последний, на который приходится 80% всех финансовых вливаний) и занимает десятилетия. При средней продолжительности патентной защиты в 25 лет у компании-оригинатора остается лишь 15, чтобы окупить свои затраты. И это при том, что далеко не каждый изобретенный препарат доходит к потребителю.

Но у фармацевтических компаний свои беды, а что же делать потребителю, если денег на оригинальный препарат нет, и как соблюсти максимальный перевес качества в отношении цена/качество?

Жители США давно пользуются таким удобным ресурсом, как «Оранжевая книга» (Orange Book или Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), куда FDA помещает всю доступную информацию о том или ином лекарственном средстве. Мы тоже можем им пользоваться, он бесплатен и открыт для доступа иностранцев. Поиск осуществляется как по названию, действующему веществу или компании-изготовителю, так и по лекарственной форме или способу приема препарата.

Так как прошедший регистрацию генерик автоматически считается соответствующим оригиналу и взаимозаменяемым, наш пациент (в отличие, кстати, от американского, который может получить рецепт на средство, попадающее в список лекарств, запрещенных к так называемой «автоматической» замены – то есть вам при наличии рецепта, скажем, на Ренитек выдать Энап не имеют права) вправе требовать в аптеке любой аналог из тех, что ему нравятся.

Данные о компании-производителе указываются во многих отечественных сетевых фармакологических справочниках, там же обычно осуществляется и поиск по действующему веществу с предоставлением информации об аналогах.

В заключение приведем примерный алгоритм, которым можно пользоваться при выборе препарата.

1) Это биофармацевтик или обычное лекарство?

Если это биофармацевтик, особенно инновационный (моноклональное антитело, гормон, вакцина и тому подобное) – спросите у своего врача, оригинальный ли он, и постарайтесь купить оригинальный или крупной известной (желательно европейской или американской) фирмы.

Если это обычный препарат – узнаете, есть ли у завода, выпускающего средство, сертификат GMP. Если есть, поищите в интернете, не было ли связано с заводом/компанией-изготовителем/препаратом фармацевтических скандалов. Если фирма-изготовитель достаточно крупная, в скандалах замечена не была и сертификат о надлежащей производственной практике у нее есть – покупайте препарат. Если имелись прецеденты, найдите другого изготовителя, у которого репутация более безупречна, и возьмите его аналог.

2) Если вы уже долгое время пользуетесь биофармацевтиком, его эффективность может снизиться из-за противодействия иммунной системы. В рамках борьбы с этим явлением препарат может быть заменен на подобное родственное средство. Например, ревматологи часто меняют Хумиру на Симпони, а Симпони – на Симзию. В этом случае лучше четко придерживаться рекомендаций лечащего врача.

3) Сколько стоит препарат? Если на рынке представлено несколько лекарственных средств с аналогичным составом и цена одного из них резко отличается в минус от остальных – не покупайте его. Даже несмотря на то, что стоимость генериков всегда ниже оригинального препарата, так как в нее не заложены полномасштабные клинические исследования, резкое снижение цены одного из них будет значить, что компания смогла сэкономить еще на чем-то. Не стоит проверять на своем здоровье, на чем именно.

4) Если вы купили препарат, но чувствуете себя плохо/хуже, смените производителя. Возможно, виновато не лекарство, а недобросовестная фармкомпания. Особенно это касается случаев перехода с одного аналога на другой.