Маленькая коричневая пилюля, или новые лекарства против ковид
С начала пандемии коронавирусной болезни прошло уже больше года, появилось множество высокоэффективных вакцин – но мир все еще волнует вопрос, возможно ли создать лекарство от COVID-19.
Мы уже рассказывали о новом израильском препарате под названием Аллосетра, который гасит гипервоспалительную реакцию при цитокиновом шторме путем «перепрограммирования» макрофагов и возвращения их в нейтральное состояние. Но такие препараты не убирают причину ковида – то есть не уничтожают вирус SARS-CoV-2.
Есть антивирусный препарат ремдесивир, в ряде стран назначаемый тем, кого уже госпитализировали. Он ускоряет выздоровление, но не снижает смертность, то есть на самом деле, несмотря на свое заявленное этиотропное действие, проблему не решает.
Так есть ли способ лечить ковид, воздействуя непосредственно на причину? Merck, GlaxoSmithKline и другие фармкомпании говорят, что уже решили это проблему. А по данным торговой группы Biotechnology Innovation Organization, на данный момент в разработке находится 246 антивирусных препаратов. Акцент делается на таблетированную форму.
Версия GlaxoSmithKline
Фармацевтические компании GlaxoSmithKline и Vir Biotechnology разработали лекарство против COVID-19, которое показало высокую эффективность в третьей фазе клинических исследований. Согласно информации, предоставленной в официальном пресс-релизе, это моноклональное антитело, которое помогает снизить риск возникновения осложнений и смерти на 85%1.
Препарат под рабочим названием VIR-7831 (GSK4182136) является моноклональным антителом к вирусу SARS-CoV-2. Такие антитела препятствуют проникновению вируса внутрь клеток и очищают уже зараженные клетки. Он создан таким образом, чтобы после введения накапливаться в большой концентрации в дыхательных путях, в особенности в легких.
Испытания VIR-7831 начали еще осенью прошлого года, и сейчас препарат продемонстрировал, что безопасен и эффективен, в третьей, заключительной фазе клинических исследований COMET-ICE, которую, учитывая очевидные результаты, Независимый комитет по мониторингу данных предлагает завершить досрочно.
Решение о преждевременном завершении исследований основывается на анализе данных, полученных от 583 пациентов с легким или средним течением болезни. Необходимость госпитализации на, как минимум, 24 часа и смертность в течение следующих 29 дней среди участников, получавших VIR-7831, была на 85% ниже, чем аналогичные показатели в группе лиц, которые получали плацебо.
Предшествующие лабораторные исследования указывают также и на эффективность VIR-7831 против новых штаммов коронавируса («британский», «южноафриканский» и «бразильский»), что обеспечивается, вероятно, путем связывания его с относительно постоянной частью шип-белка, которая редко изменяется в процессе мутаций.
Основываясь на этих результатах, Vir и GSK планируют подать заявку на так называемое Emergency Use Authorization (EUA), то есть на разрешение на использование ввиду чрезвычайной ситуации, в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США и фармрегуляторы других стран.
Помимо COMET-ICE, полная программа клинических исследований COMET для VIR-7831 включает: COMET-PEAK (для оценки различных путей введения и эффективности препарата, полученного разными способами), COMET-TAIL (для оценки возможности снижения случаев госпитализации или смертности среди взрослых с высоким риском) и COMET-STAR (для оценки вероятности предотвращения симптоматической инфекции у неинфицированных взрослых).
Версия Merck
Молнупиравир (molnupiravir) – так называется препарат, который разработала компания Merck. Он все еще проходит клинические испытания, но уже признан эффективным и безопасным.
История молнупиравира начинается в январе 2020 года, когда на конференции встретились Джордж Пейнтер, президент института по разработке лекарств Emory Institute for Drug Development, и Венди Холман, главный исполнительный директор фармфирмы Ridgeback Biotherapeutics. Пейнтер как раз при финансовой поддержке Национальных институтов здравоохранения (минздрав США) начал разрабатывать новое лекарство против, как он тогда думал, гриппа, поскольку COVID-19 в то время особых опасений у американского здравоохранения еще не вызывал. Венди Холман же полагала, что новый препарат может обладать эффективностью еще и против Эболы. В этом суть молнупиравира: многие ученые считают, что у него достаточно широкий спектр действия относительно различных вирусов, поэтому он может быть эффективен против целого ряда патологий.
Несколько дней спустя Холман приехала в Атланту, чтобы посмотреть институтские лаборатории и изучить первые данные. Ridgeback Biotherapeutics собирались покупать препарат – и пока она и Пейнтер обсуждали условия сделки, эпидемия ковида собирала все больше и больше жертв. К 19 марта, когда Ridgeback объявили о приобретении молнупиравира, стало понятно, что дальнейшие клинические испытания препарата с потенциальным широким антивирусным спектром будут сосредоточены именно на способности уничтожать вирус SARS-CoV-2. Исследования начались в апреле.
А в следующем месяце компания Merck, имеющая богатейший опыт работы с антивирусными средствами, в том числе и с лекарствами против схожих с ковидом СПИДа и лихорадки Эбола, заключила с Ridgeback Biotherapeutics сделку о покупке прав на молнупиравир и поспособствовала увеличению масштабов клинических исследований.
База молнупиравира – это N4-гидроксицитидин, соединение, которое известно уже несколько десятилетий. Как и идоксуридин, лекарство от герпеса, это аналог нуклеозидов. Он нарушает репликацию вирусов и тем предотвращает развитие более серьезной формы инфекции. При этом молнупиравир не останавливает репликацию – он вносит ошибки в РНК вируса, которые затем умножаются до тех пор, пока вирус не перестанет существовать.
Именно с этим связано и главное опасение по поводу молнупиравира, которое, например, в свое время заставило фармфирму Pharmasset (разработавшую в свое время лекарство от гепатита С и вместе с ним купленную Gilead) отказаться от его дальнейшей разработки, – а не затронет ли свойство изменять генетический код вируса также и клетки организма, то есть не окажется ли препарат мутагенным для человека2.
Пейнтер начал исследовать N4-гидроксицитидин много лет назад. Он искал лекарство, способное противодействовать венесуэльскому энцефалиту лошадей – заболеванию, которое превратили в биологическое оружие. Он взял соединение, которое когда-то изучал Pharmasset, и проверил его на активность против широкого спектра вирусов, включая возбудителей SARS и MERS. В конце 2016 года он добился возможности приема препарата в таблетированной форме, переведя N4-гидроксицитидин в более безопасное пролекарство, что означало, что соединение будет разрушаться в организме, позволяя части, которая мешает репликации вируса, проще метаболизироваться.
В начале марта были получены результаты небольшого исследования, которое Ridgeback провели с участием 202 не госпитализированных взрослых с COVID-19. У ряда пациентов с обнаруженными вирусными частицами их уровни снизились после пяти дней приема препарата, при этом каких-либо серьезных побочных эффектов обнаружено не было. Однако это исследование слишком мало и «пристрелочно», чтобы окончательно судить об эффективности препарата.
Данные фаз 2/3 клинических испытаний, которые проводит уже Merck, ожидаются в конце марта3. Ученые хотят выяснить, влияет ли снижение вирусной нагрузки на реальное клиническое улучшение. Одна из причин, по которой Merck изучает молнупиравир у пациентов и на ранней стадии, и у госпитализированных, заключается в том, что вмешательство в репликацию вируса может не улучшить состояние пациентов с симптомной формой COVID-19 по прошествии нескольких дней от начала болезни, так как к этому времени основное воздействие оказывает уже не столько вирус, сколько последствия его взаимодействия с иммунной системой.
Также остается вопрос безопасности препарата. В марте этого года ученые из Университета Северной Каролины обнародовали на той же конференции по инфекционным заболеваниям, на которой компания Ridgeback представила свои данные, результаты собственного исследования молнупиравира. Они заявили, что молнупиравир «из-за неизвестных долгосрочных рисков, связанных с системным воздействием мутагена» должен использоваться только у лиц, которые гарантированно получат от него пользу.
Компания Merck отказалась комментировать исследование Университета Северной Каролины, однако исследования по безопасности идут. Пока что их данные говорят в пользу молнупиравира: и лабораторные испытания, и тесты на животных, и опыт применения у людей (пусть и ограниченный), свидетельствуют о безопасности препарата. Конечно же, это не отменяет необходимости третьей фазы клинических испытаний, без которой никто препарат на рынок не допустит.
Версии Roche
Актемра (тоцилизумаб) – это лекарство компании Roche от артрита. Согласно данным крупного английского исследования, оно снизило риск смерти госпитализированных пациентов с COVID-194.
У пациентов, которые принимали препарат, вероятность смерти в течение 28 дней была на 14% ниже, чем у пациентов, получавших стандартную терапию, свидетельствует британское исследование Recovery, в котором рассматривались несколько вариантов лечения ковида. Более 4000 добровольцев, участвовавших в исследовании, имели тяжелую форму заболевания и нуждались в кислороде. Результаты показывают, что Актемра спасла жизнь каждому 25-му пациенту, получавшему ее.
Recovery помогло врачам понять роль Актемры – ведь до этого несколько небольших испытаний дали противоречивые результаты. Ища новые методы лечения на фоне ухудшения эпидемиологической обстановки в стране, Великобритания начала использовать препарат в прошлом месяце после положительных результатов небольшого исследования, и в конце марта заявила, что теперь его применение расширится до тысяч пациентов.
«Масштабы пользы не поразительны, но клинически важны», – так объясняют специалисты эффект Актемры. Они отмечают также, что около 4/5 пациентов в исследовании, помимо Актемры, принимали и стероиды, обычное лечение COVID-19 – этот факт указывает на то, что выгода от приема Актемры была дополнительным фактором выздоровления.
Однако в этой хорошей новости есть и ложка дегтя: стероид дексаметазон снижает риск смерти на 35% у пациентов на ИВЛ и на 20% у пациентов, получающих кислород, а стоит в той же Великобритании всего 5 фунтов (у нас еще меньше) – в то время как Актемра, польза от которой меньше, стоит около 500 фунтов.
Также Roche и Atea Pharmaceuticals объединили усилия для разработки противовирусного таблетированного препарата от COVID-19 – ингибитора вирусной РНК-полимеразы с рабочим названием AT-527, который сейчас находится на стадии 2 клинических испытаний.
AT-527 уже продемонстрировал клиническую переносимость и выраженную противовирусную активность у пациентов с вирусом гепатита С. Если новое средство будет допущено на рынок, Atea займется его распространением в США, а Roche будет отвечать за глобальное производство и распространение за пределами рынка Соединенных Штатов5.
