«Два часа – и здоров» – новое израильское лекарство от COVID-19
В начале марта израильский профессор Дрор Медворах отчитался в рецензируемом журнале «Biology of Blood and Marrow Transplantation» про завершение 1/2 фазы исследования нового лекарства под рабочим названием Allocetra1. Несмотря на то, что заключение, которое приведено в статье, касается осложнений лечения рака, во всем мире Аллосетру сейчас воспринимают в первую очередь как препарат, который способен свести смертность от тяжелых форм COVID-19 до (не)условного нуля.
На чем же основывается такая надежда?
Терапия умирающими клетками
Прежде чем говорить про Аллосетру, необходимо буквально два слова сказать о группе препаратов, к которым она принадлежит.
В статье «Лекарства от рака и COVID-19 – вдвоем против пациента» мы уже касались вопроса новых лекарственных средств, предназначенных для лечения опухолей, и их нелегкого взаимодействия с вирусом текущей пандемии.
Аллосетра принадлежит к одной групп подобных инновационных препаратов, нацеленной на «перепрограммирование» макрофагов и возвращение их в нейтральное состояние. Заболевания типа рака, тяжелых инфекций (в том числе сепсиса) и многие другие выводят макрофаги из их гомеостатического состояния. Такие макрофаги вносят значительный вклад в тяжесть соответствующих заболеваний.
Лечение же состоит в том, что в кровоток вводится огромное количество донорских мононуклеарных клеток в ранней фазе апоптоза, одного из видов клеточной смерти. Как и обычные клетки организма в состоянии апоптоза, Аллосетра сигнализирует макрофагам и дендритным клеткам, чтобы те менее агрессивно реагировали на «раздражающие» их агенты, и, тем самым, возвращает всю иммунную систему в нейтральное состояние, ослабляет чрезмерную реакцию иммунной системы и степень воспаления. При этом Аллосетру можно употреблять как самостоятельное лекарственное средство, так и в комбинации с другими препаратами2.
Согласно данным международного Комитета по номенклатуре клеточной гибели, считается, что клетка заканчивает свой жизненный путь следующими способами: апоптозом, аутофагией, некрозом, митотической катастрофой, аноикозом, эксайтотоксичностью, валлеровским перерождением, ороговением, параптозом, пироптозом, пиронекрозом и энтозом. Все это сложное разнообразие на самом деле сводится к одному вопросу – участвует ли в клеточной гибели внутриклеточный фермент из семейства каспаз или нет. Если он участвует и для смерти клетки нужна активация каспазы, гибель называется апоптотической (к ней относятся апоптоз, аноикоз и пироптоз), если нет – неапоптотической (все остальные типы).
Апоптоз – это гибель эукариотической клетки в результате активации определенной генетической программы. Биологическое значение его состоит в том, что таким способом органы и ткани поддерживают оптимальную численность своих клеток. При нарушении этого процесса происходит неконтролируемое размножение клеток, что составляет, например, основу рака.
Но рак – не единственный процесс, в котором участвует апоптоз. Медикам известно, например, что сила и качество иммунного ответа организма зависят от соотношения процессов апоптоза и размножения клеток, а ускорение процесса апоптоза лимфоцитов является основной причиной иммуносупрессии при септическом состоянии. Значительное усиление активационного апоптоза можно охарактеризовать как тенденцию к развитию иммунодефицитного состояния, являющегося следствием воспалительного процесса. В настоящее время считают, что тип нарушений процесса клеточной смерти клеток крови предопределяет характер развития воспалительного процесса, его исход и даже тактику ведения больного3.
Процесс апоптоза состоит из ряда последовательных событий, которые можно условно разделить на 3 фазы. Во время сигнальной фазы клетка воспринимает сигнал, запускающий апоптоз. Затем активируются внутриклеточные механизмы гибели (эффекторная фаза), после чего процесс переходит в деструктивную фазу. Если рассматривать апоптоз на проточном цитофлюориметре, можно заметить, что двойная окраска клеток аннексином и пропидий йодидом приводит к нахождению 3 типов клеток: живых неокрашенных; окрашенных только аннексином, что соответствует ранней стадии апоптоза, когда не нарушена клеточная мембрана; и окрашенных и аннексином, и пропидием – что соответствует поздней стадии, которая наступает при дефекте клеточной мембраны4.
Почему это важно для COVID-19?
SARS-CoV-2 – «новый» для человека вирус. Из-за своей новизны он буквально ставит на дыбы иммунную систему, которая не знает, за что хвататься, и выбрасывает «на передовую» в огромном количестве все имеющиеся у нее ресурсы, в том числе и такие элементы гуморальной части иммунитета, как цитокины – специфические сигнальные молекулы, передающие информацию другим клеткам, участвующим в подавлении воспаления, и тем управляющие воспалением. Переизбыток цитокинов и невозможность регулировать их баланс приводит к так называемому цитокиновому шторму и запуску самого страшного осложнения ковида, основной причине смертности – респираторного дистресс-синдрома, с последующим повреждением всех без исключения органов и тканей. Именно цитокиновым штормом (даже более конкретно – повышенными уровнями интерлейкина-6 и ферритина), а не воздействием самого вируса, и объясняют сейчас случаи смерти молодых и совершенно здоровых до этого людей и именно на поиск лечения, могущего ограничить подобный ответ иммунной системы, направлены, помимо поисков собственно противовирусной терапии, усилия ученых всего мира.
Наработанные за время пандемии методики подавления цитокинового шторма (глюкокортикостероидами и тоцилизумабом) имеют существенные недостатки и не стопроцентно эффективны, поэтому неудивительно, что любое лекарство, способное влиять на этот процесс, воспринимается с огромной надеждой.
Что за исследования проводились относительно COVID-19 и Аллосетры?
Три типа исследований Аллосетры были проведены на мышиных моделях. В них изучали, может ли она подавить агрессивную реакцию иммунной системы в реакциях типа трансплантат против хозяина. В них Аллосетра использовалась как самостоятельно, в качестве монотерапии, так и в комбинации с циклоспорином или метотрексатом. Во всех трех случаях использование нового препарата было безопасным и эффективным1.
Кроме того, было проведено исследование на мышах, больных лейкозом – где Аллосетра тоже показала себя эффективной и безопасной.
Однако опыты на животных – это опыты на животных, для полноценного применения у людей нужны данные клинических исследований.
На данный момент у Аллосетры есть одно завершенное (фаза 1/2) и одно начавшееся (фаза 2/3) исследование, где оценивалась эффективность и безопасность препарата как средства предотвращения развития реакции трансплантат против хозяина у больных с гематологическими злокачественными новообразованиями при пересадке им стволовых клеток.
Кроме того, Аллосетра оценивается и на предмет применения при сепсисе в рамках текущего открытого исследования фазы 1b.
Но нас, конечно, больше интересуют данные по COVID-19, всколыхнувшие научное сообщество5.
Испытание 2 фазы, в котором изучалась эффективность Аллосетры, закончилось досрочно. В нем приняли участие 16 пациентов с тяжелым течением, их которых семеро находились в критическом состоянии. Все 16 выздоровели. 2 из них (из числа критически тяжелых) все же были госпитализированы в реанимацию, остальные находились в обычном отделении. 14 из них были выписаны из больницы в среднем через 5,3 дня после введения Аллосетры (в среднем 4,2 дня для тяжелых пациентов и 7,2 дня для критических пациентов).
Испытание фазы 1b внесло свои коррективы: 19 из 21 одного (10 с тяжелым ковидом и 11 – в критическом состоянии) пациента фазы 2 и фазы 1b в совокупности, выздоровели и были выписаны из больницы до 28 дня пребывания в стационаре. В среднем они выписывались через 5,6 дней после введения Аллосетры. Двоим (из числа критических) понадобилось больше времени и они находились в отделении реанимации – но тоже, тем не менее, были выписаны с выздоровлением.
Стоит отметить, что большинство пациентов, включенных в исследование, имели важные факторы риска (мужской пол, ожирение и артериальная гипертензия)6.
Критика
Однако не все так оптимистично настроены относительно нового лекарства.
Например, профессор Стивен Эванс из Лондонской школы гигиены и тропической медицины (подразделение Лондонского университета с соответствующей специализацией), отмечает7: «Возможно, это многообещающий препарат для лечения очень тяжелых пациентов с COVID-19 (и другими заболеваниями, для которых он предназначен). Однако данные получены не из рандомизированного или контролируемого исследования, а, по сути, представляют собой результаты обсервационного исследования (более низкий уровень доказательности, чему у РКИ). Несмотря на то, что они выглядят обнадеживающими, так как ни один из 16 пациентов, подвергшихся лечению во второй фазе исследования, не умер, эти результаты статистически сопоставимы с показателем смертности более 20%.
Поэтому к ним следует относиться с большой осторожностью, и было бы хорошо увидеть должным образом рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие это, еще не лицензированное, лекарство с дешевой и легко доступной терапией дексаметазоном у аналогичных пациентов, которая уже имеет крепкую доказательную базу применения».
Неужели все так плохо?
Для тех, кто успел утратить надежду после комментария профессора Эванса, сообщим приятную новость: Vir Biotechnology и GlaxoSmithKline досрочно завершили клинические испытания своего препарата от ковид – и не только завершили, а просят немедленного разрешения на его производство8!
Примечания
- 1. a. b. Dror Mevorach. Allocetra-Ots: Early Apoptotic Cells for Immune Homeostasis in Human Stem Cell Transplantation (HSCT) and for the Prevention of Graft Versus Host Disease (GvHD)
- 2. 14 of 16 severe COVID patients in trial recover with experimental Israeli drug
- 3. Ходырева Л.А., Синюхин В.Н., Харламова Л.А. Особенности индукции апоптоза в культуре лимфоцитов периферической крови больных с различными формами острого пиелонефрита
- 4. Визуализация и оценка апоптоза, вызванного противоопухолевой терапией: клинические перспективы
- 5. Enlivex Reports Positive Top-Line Results from Phase II Clinical Trial Evaluating Allocetra in Severe and Critical COVID-19 Patients and Provides a Program Update
- 6. Feeling better ‘in 2 hours’: COVID drug for critically ill starts Phase 3 trials
- 7. Еxpert reaction to press release from Enlivex about results from a phase 2 clinical trial looking at the drug Allocetra in severe and critical COVID-19 patients
- 8. Vir Biotechnology and GSK announce VIR-7831 reduces hospitalisation and risk of death in early treatment of adults with COVID-19
