Этот знакомый незнакомый пенициллин

Наверное, нет такого второго одновременно знаменитого и при этом практически не употребляемого в настоящее время лекарства, как пенициллин. Когда-то позволивший человечеству увеличить среднюю продолжительность жизни от сорока с небольшим лет до полновесных шестидесяти-семидесяти и способный победить даже сепсис, сейчас он принадлежит истории медицины и применяется разве что в своих продленных, дочерних формах. Что, впрочем, совершенно не мешает любому человеку в любой точке земного шара на вопрос о первом в мире антибиотике ответить без запинки и сомнений: «Пенициллин!». И... оказаться совершенно неправым.

При всей известности пенициллина и при всей его долготе  его истории имеется очень малое количество людей, действительно могущих утверждать, что они знают о пенициллине всё – и, главное, что они знают о нем правду.

Например, кто же на самом деле первым открыл полезные свойства «верблюжьей кисточки» (а именно так, «маленький хвостик», как в древности называли кисть из верблюжьей шерсти, переводится с латыни название грибков, которые продуцируют пенициллин). Или что первым выпущенным антибиотиком был вовсе не он, а грамицидин (не путать с грамицидином С).

В этой статье мы постараемся восстановить фармакологическую справедливость и разделить мифы и реальность в истории препарата, чье имя стало нарицательным для антибиотиков.

Постоявшие у колыбели

Если открыть любой русскоязычный учебник фармакологии на странице, посвященной антибиотикам, то, помимо «отца пенициллинов» Александра Флеминга, обязательно можно найти имена двух боткинцев – дерматолога Алексея Полотебнова1и терапевта Вячеслава Манассеина2. Степень восторга авторов обычно колеблется от крайнего восхищения («подробно описал основные, в частности бактериостатические, свойства зеленой плесени» и «рекомендовал использовать плесень для лечения кожных заболеваний») до более осторожного («в своем эксперименте он убедительно доказал способность плесени подавлять рост бактерий» и «грибы рода Penicillium способны задерживать развитие возбудителей кожных заболеваний человека»).

Не собираясь отнимать у двух действительно отличных врачей (оба учились за границей и внесли в медицину Российской Империи много нового и полезного – так, Манассеин активно развивал гигиену, ратовал за возможность допустить женщин к медицинскому образованию и был ярым противником идеи «не лечить неполноценных людей», бытовавшей в то время среди части врачебного сообщества, а Полотебнов способствовал введению дерматологии и венерологии в программу медицинских факультетов и совершенно правильно оценил социальный характер венерологических заболеваний) славы правильного сделанного вывода из наблюдений поведения грибка Penicillium glaucum в жидкой среде, все же вернемся на два года назад.

Именно тогда, в 1869 году, австрийский профессор Юлиус Визнер, горящий идеей о том, что зеленая плесень отнюдь не вредна, а вполне себе полезна (не в последнюю очередь потому, что ее активно и с положительными результатами используют знахари), советует приехавшему на стажировку в Вену господину Полотебнову взять эту гипотезу темой своей научной работы3. Эта идея была нова, модна и поделила тогдашнее медицинское западное сообщество на два лагеря: одни врачи считали, что плесень безвредна и может быть полезна для лечения человека, другие – ровно наоборот. К слову сказать, сейчас понятно, что правы были и те, и те.

Все тот же Визнер (а отнюдь не Боткин, под руководством которого Полотебнов и Манассеин искали «нервические» компоненты во всех болезнях, от сифилиса до атеросклероза), увидев положительные клинические результаты своего подопечного, ставит другого своего ученика, Манассеина, перепроверить исследование. Манассеин подтверждает – и… возвращается к более милым его сердцу лихорадочным состояниям, Полотебнов же по приезду домой бросает целительные примочки из грибной воды и в той самой своей знаменитой работе «Патологическое значение плесени» (1873 год) лишь вяло советует своим коллегам-хирургам пользоваться ею во время операций.

Вполне возможно, что Борис Камов в своей книге ошибается и указанная работа была не столько заслугой Визнера, который был безусловно выдающимся, но все-таки ботаником, а не врачом, сколько результатом совместного воздействия на пытливый ум Полотебнова ботанических идей Визнера и дерматологических подходов Фердинанда Гебры – особенно учитывая новаторство и бешеную активность последнего, в итоге приведшую его в сумасшедший дом4.

Визнер, надо признаться, тоже несерьезно отнесся к результатам работы своих стажеров – гниющую апельсиновую корку (а именно на ней господа экспериментаторы получали первый «пенициллин») вряд ли бы принял за лекарство тогдашний дипломированный врач, а самого профессора больше интересовал фототропизм.

И лишь когда открытие Флеминга (а оно было не совсем случайно, потому что Флеминг уже несколько лет до того прицельно искал антибактериальные субстанции и все опыты его были направлены именно на это; например, накануне он открыл лизоцим) подхватили Флори и Чейн с Хитли и сделали из его опытов то, что стало уже настоящим лекарством, весь мир получил пенициллин5.

Юлиус Визнер. Источник: wikipedia.org.

Эту работу сложно недооценить – недаром Флеминг, который открыл антибактериальные свойства грибов Penicillium notatum (Заметили отличие от венского грибка? А это важно), был награжден только рыцарством, а Флори – пожизненным пэрством. От опытов знахарей до бензилпенициллина технически было примерно столько же, сколько от лучины до лазера: в большинстве своем грибы из рода пенициллов производят не бензилпенициллин, а другие, не подходящие для производства пенициллина вещества, которые либо токсичны для людей, либо менее эффективны, либо нестабильны (примером «неподходящего» пеницилла может служить довольно известный Penicillium crustosum, производящий нейротоксины – и он еще появится в нашей истории)6. Кроме того, способность производить пенициллин в нужных масштабах имеют только три вида грибов из трех с половиной сотен, и довести нужную субстанцию до промышленного синтеза – работа еще более тяжелая, чем ее обнаружить.

Наиболее опасные для человека токсины пенициллов, согласно данным 2007 года7

Кстати, тут следует сделать отступление и сказать, что к моменту выпуска на рынок пенициллина уже был синтезирован первый препарат-антибиотик – грамицидин. Его открытие пришлось на 1939 год, и не в последнюю очередь из-за него Флори с Чейном смогли правильно подойти к опытам Флеминга.

Ну, и чтобы уже окончательно закрыть тему «первых в мире».

Говоря о новаторах, обративших внимание на свойства грибков-пеницилл подавлять рост патогенной микрофлоры, нельзя не упомянуть Джона Паркинсона, английского королевского травника, который еще в 1640 году в своей фармакологической книге рекомендовал лечение плесенью, и физиолога сэра Джона Бёрдена Сандерса, опубликовавшего все в том же 1871 году, когда Полотебнов с Визнером проводили свои опыты, доклад, в котором говорилось о торможении пенициллами роста бактерий8. Так что, увы, пенициллиновая пальма первенства позапрошлого века имела весьма широкий ареал произрастания, захватывая не только старушку-Европу, и острова (не говоря уже о претензиях на нее представителей народной медицины всего мира, которые монографий не писали).

Но вернемся к пенициллину G, или, как его больше знают у нас, бензилпенициллину.

От случайного открытия – до препарата

Как уже упоминалось выше, Александр Флеминг открыл пенициллин еще в 1928 году, но открытие его после этого еще на десять долгих лет легло на лабораторную полку.

Причин этому было несколько: Penicillium notatum (один из грибков так называемой «серии Penicillium chrysogenum», по классификации Raper и Thom) продуцировал ничтожные количества токсичного для бактерий агента, плюс сам агент был очень нестоек, а Флемингу, насмотревшемуся на ужасы полевой медицины Первой мировой войны, нужно было найти куда более серьезное средство против раневой инфекции, чем омывки из грибка в баночке.

Поэтому за неимением альтернативы на какое-то время «трон» антибактериальных технологий захватили бактериофаги, открытые пастеровским лаборантом-недоучкой Феликсом Д’Эреллем, но очень быстро выяснилось, что к ним требуется как минимум индивидуальный подход, а значит массовое производство наладить не получится. Надвигающаяся война заставляла искать другие пути к обеспечению армии надежными лекарствами от инфекций.

Именно последнее и заставило Говарда Флори, руководителя Оксфордской школы патологии, реорганизовать полученный им в тридцать четвертом году факультет так, чтобы усилить изучение и исследовательскую работу в области биохимии. И именно это усиление, вылившееся в найм его заочного соученика (оба когда-то были студентами у «отца витаминов» Хопкинса) Эрнста Бориса Чейна в качестве заведующего отделом биохимических исследований, и привело в итоге к созданию из открытия Флеминга препарата, спасшего в самом прямом смысле миллионы жизней во время Второй мировой войны и после нее.

Сэр Говард Флори. Источник: wikipedia.org.

Вместе с присоединившимся к ним Норманом Джорджем Хитли Флори и Чейн не только заставили грибок произвести достаточное для запуска в массовое производство количество пенициллина, но и нашли правильную лекарственную форму для него, позволяющую хранить и транспортировать новый препарат без потери его лечебных свойств.

Проект осуществлялся в три стадии. На первой с 1939 по 1940 год Оксфордская группа (а так стали называть ученых, работавших вместе с Флори над технологией производства нового антибиотика) искала новые методы выращивания Penicillium notatum и его новые штаммы, годные для производства пенициллина в достаточных количествах, а также разрабатывала технические приемы по экстрагированию и очистке бензилпенициллина. В последнем особо отличился Хитли, который занимался конструированием лабораторного оборудования.

Под конец этого срока Флори и коллегам удалось получить столько пенициллина, что они перешли на проверку нового лекарства in vivo, на инфицированных мышах. Эффект был ошеломляющ – хотя исследовательской группе уже было известно, что новое вещество разрушает бактерии, но не вредит тканям организма, после завершения опытов даже сдержанный Флори отметил: «Это похоже на чудо».  Пенициллин оказался намного более эффективным и намного менее токсичным, чем грамицидин.

От мышей – к людям

Первым пациентом, которому ввели препарат (и тут мы снова вынуждены восстановить историческую справедливость), был отнюдь не полицейский с сепсисом, а молодая англичанка с раком последней степени, которой нечего было терять и которая согласилась проверить на себе токсичность нового лекарства. Введение прошло неудачно – у женщины развились озноб и повышение температуры, однако еще член Оксфордской группы, занимавшийся очисткой пенициллина, биохимик Эдвард Абрахам, доказал, что такая реакция – результат не токсичности лекарства, а действия примесей, которые все еще оставались в нем9. Команда улучшила технику очистки – и только после этого пенициллин был испробован на полицейском. В случае с ним токсичности уже не наблюдалось – однако обнаружились новые проблемы: для успешного завершения лечения был необходим не только хорошо очищенный препарат, но и достаточное его количество. В противном случае лечение могло закончиться летально – как это и произошло с полицейским, чей сепсис, поначалу поддавшийся терапии, взял верх, как только у исследователей закончились запасы готового препарата.

Тем временем Вторая мировая война охватывала все большую часть Европы. Возникла угроза оккупации Англии, и Оксфордская группа решила, что безопаснее будет продолжить работу над пенициллином за ее пределами.

В июне 1941 Флори и Хитли уехали в Соединенные Штаты, а Чейн остался в Англии. Неуживчивый по натуре и придерживающийся крайне левых взглядов, он не захотел переезжать в «логово капитализма». Кроме того, еще раньше у Чейна возник конфликт с Флори – как ни странно для левого, Чейн требовать запатентовать новое лекарство, чтобы в дальнейшем получать с этого прибыль, в то время как вся остальная команда считала, что подобное открытие должно принадлежать всему миру.

Промышленные мощности американских фармфирм и щедрое финансирование проекта позволили завершить исследования и полностью покрыть нужды армии в антибактериальном препарате, но одновременно с этим запустились два процесса, давшие весьма неожиданные результаты.

Во-первых, американцы стали тянуть одеяло на себя, крича на всех углах, что пенициллин нашли они, и «забывая» упомянуть Оксфордскую группу. Флори, который всю жизнь считал, что реклама вредит исследовательскому процессу, и даже запрещал своим сотрудникам общаться с журналистами, был этим всем неприятно удивлен.

А во-вторых, Чейн, также крайне недовольный ситуацией, начал свою игру. И кто бы мог подумать, что первый и второй процессы пересекутся и похоронят попытки Советского Союза создать собственный пенициллин.

Что же было дальше? Читайте продолжение статьи!

Примечания

• 1. Полотебнов Алексей Герасимович
• 2. Вячеслав Авксентьевич Манассеин
• 3. Борис Камов. Реальность чуда
• 4. Г.И. Мавров. История венерологии. Венерология в России в XVIII–XIX вв
• 5. Bickel, L. Florey: The Man Who Made Penicillin
• 6. Neurotoxicity of Penicillium crustosum secondary metabolites: Tremorgenic activity of orally administered penitrem A and thomitrem A and E in mice
• 7. John I. Pitt. Food Microbiology
• 8. Джон Бёрден Сандерс
• 9. Howard Walter Florey and Ernst Boris Chain