Этот знакомый незнакомый пенициллин-2: Красная плесень

В предыдущей части статьи мы рассказывали, сколько событий должно было произойти перед тем, как Флеминг открыл пенициллин. Но с началом Второй мировой судьба лекарства начала все больше и больше походить на шпионскую историю...

Госпожа Пенициллин и ее стеклянные матрасы

Советский Союз узнал о пенициллине после начала войны. В 1941 году во ВНИИ экспериментальной медицины под руководством Зинаиды Ермольевой (Госпожа Пенициллин, как называл ее Говард Флори) поступили секретные данные о том, что англичане пытаются создать некий новый и необычайно эффективный антибактериальный препарат на основе одного из видов грибков-пенициллов. В поисках потенциального кандидата, могущего бороться с микробами и не вредить людям, Ермольева со своей сотрудницей Тамарой Каплун (позже, в замужестве, Балезиной) просмотрели доступный им каталог пенициллов и нашли грибок, который, как им показалось, должна была использовать Оксфордская группа в своих исследованиях. Это оказался Penicillium crustosum (мы уже упоминали его ранее) – вырабатывающий токсины, но, увы, практически не производящий бензилпенициллин1.

На самом деле бензилпенициллин – не единственный пенициллин, который производят грибки-пенициллы. Разные их виды и даже штаммы продуцируют несколько схожих соединений, из которых наиболее известным исторически является, пожалуй, пенициллин Х, который был получен от штаммов Флеминга, но почти полностью пропал у других, более поздних, промышленных штаммов пенициллов.

Из так называемых «натуральных» пенициллинов на данный момент известны пенициллины G, K, N, O и V, причем последний из них можно принимать перорально.

Однако Ермольеву это не смутило (хотя, может быть, ее сомнения были развеяны личной заинтересованностью Сталина – который, с одной стороны, всячески поддерживал ее работу по бактериофагам, а с другой – на момент нашей истории уже успел послать в лагеря ее первого мужа и расстрелял второго), и в 1942 году она поехала проверять на практике новый препарат, который назвали пенициллин-крустозин ВИЭМ, в прифронтовые госпитали. Этот идеологически правильный пенициллин, в противовес западному белому кристаллическому бензилпенициллину, был желтым, аморфным, представлял собой смесь разных антибактериальных агентов, из которых бензилпенициллин составлял лишь около 10%, хранился плохо и тяжело переносился пациентами. Чаще всего он, как и тот самый первый пенициллин, испытанный на умирающей от рака англичанке, вызывал пирогенную реакцию и озноб2. К тому же продукцию его удалось наладить в очень ограниченных количествах.

Проблема с производством и очисткой была вполне объяснима – помимо сложности самой технологии (вспомним Хитли и его оборудование, без которого никак не удавалось добиться достаточного для экспериментов количества пенициллина, а также долгий процесс подбора пенициллинпроизводящих штаммов Оксфордской группой), она упиралась в и личность самого ученого, взявшегося наладить производство. Учившаяся в Пастеровском институте и в Институте Коха, Ермольева была специалистом по бактериофагам, но, по всей вероятности, совершенно не понимала, что нужно делать с грибками. Крустозин пытались производить методом поверхностного брожения – в стеклянных «матрацах», а этот метод не был промышленно эффективен, ведь пенициллин «хотел» технологий глубинного брожения, и более того – специальной установки, которую позже, даже уже будучи в общих чертах в курсе процесса, воссоздать в СССР так не смогли3.

Зинадида Ермольева.
Источник: wikipedia.org.

Однако же советская история утверждает, что Ермольева смогла изобрести и наладить производство высокоэффективного («эпохальное открытие», как называет крустозин Валерий Доскин, завкафедрой Российской медицинской академии последипломного образования4) пенициллина, который смог потеснить американский. Как же так?

Для прояснения ситуации воспользуемся свидетельствами ее непосредственных участников – главных технологов пенициллинового производства в Америке и Англии Говарда Флори и Эрнста Чейна, а также еще нескольких людей, принимавших самое непосредственное участие в налаживании пенициллинового производства в СССР.

Зимние визиты

Как уже упоминалось ранее, переезд Оксфордской группы Флори в США сопровождался еще двумя процессами – недовольством Флори присвоением американскими коллегами заслуг группы и недовольством Чейна, оставшегося у разбитого корыта из-за нежелания экс-коллег патентовать бензилпенициллин и получать с этого отчисления.

За недовольством одного и второго пристально следили советские разведчики.

В 1943 году недовольный Флори решает поехать в СССР. Причин этому было несколько: слухи о том, что в СССР изобрели и активно используют какой-то супермощный штамм пенициллина, интерес к неким «секретным» достижениям советской медицинской науки, специально подогреваемый среди западных ученых, и то самое недовольство, что пенициллин считают американским изобретением. «Что касается пенициллина, – писал он в сентябре 1943 года Мелланби, – то меня ужасает, насколько весь бизнес ... связан с пропагандой... У нас есть доказательства, ...что русские считают пенициллин американским открытием. Вы лучше меня знаете, следует ли предпринять какие-либо шаги, чтобы разочаровать русских в этом вопросе»5. Упоминаемые в письме «шаги» реализовались немедленно – уже в январе Флори был в СССР в составе западной медицинской миссии.

И здесь начинаются главные расхождения между советской официальной историей (и, тем более, Каверинской «Открытой книгой», художественным полубиографическим произведением, из которого поколения и поколения узнавали о судьбе Ермольевой): глава Оксфордской группы был, безусловно, поражен увиденным, но отнюдь не в позитивном смысле.

Во-первых, при демонстративном «соревновательном» лечении пациентов крустозином и английским и американским пенициллином (который, как и сам штамм-продуцент, Флори привез с собой) «успешно вылеченных» крустозином пациентов ему так и не показали («...these cases [пациенты, которых лечат крустозином] we never saw although we asked to see them repeatedly. They had always been dressed earlier or something of that sort». Флори, Report of the Scientific Mission to Moscow).

Во-вторых, он полагал, что используемые малые дозы не могли работать (отчет Флори для MRC).

В-третьих, он поставил под сомнение сам метод производства крустозина на мясном бульоне («useless for large scale production», Флори, 1944) – и был совершенно прав.

Ну, и в-четвертых, когда проанализировали штамм советского «чудо-пенициллина», полученный в обмен на привезенный главой Оксфордской группы западный штамм, обнаружилось... что это один из изначальных штаммов Флеминга, что тоже не развеяло скептицизма Флори.

Проект Ермольевой провалился – а сама Госпожа Пенициллин, накануне получившая Сталинскую премию за применение бактериофагов (а не за пенициллин, как еще раз ошибается в своей хвалебной статье господин Доскин), премии за крустозин не получила. Более того, при преобразовании Института биологической профилактики инфекций в Институт пенициллина ее сместили с должности руководителя и назначили на ее место профессора Бородина из «Микояновской группы», которая, столкнувшись с промышленным производством пенициллина, первой поняла, что проще будет купить это производство у США. И еще более того – после «эпохального» крустозина Ермольева попала в такую немилость у Сталина, что получила звание академика... позже своего первого, к тому времени реабилитированного мужа, а сам крустозин после налаживания Бородиным и Зейфманом производственных линий американского типа навсегда исчез из советской медицины.

И вот на этом этапе история советского пенициллина становится уже шпионской.

Как украсть грибок

После визита Флори в конце апреля 1944 года в Москву по ленд-лизу был отправлен пенициллин производства компании Пфайзер5, а в 1945 году профессор Н.М. Бородин уехал в двухлетнюю командировку в Англию и, будучи в Оксфорде, писал докладные записки своему шефу Анастасию Микояну о «кустарных методах производства пенициллина в СССР» и необходимости просто купить оборудование и не пытаться изобретать велосипед самим6.

Бородина услышали, плюс, в 1946 году вышло постановление Совмина о неудовлетворительном состоянии дел с производством антибиотиков, но к тому времени США уже установили эмбарго на поставку оборудования и передачу пенициллиновой технологии странам коммунистического блока. В частности потому, что применяемый при производстве пенициллина экстрактор Подбельняка (Podbielniak extractor) мог с не меньшим успехом использоваться и при производстве бактериологического оружия – а у США были определенные основания считать, что СССР занимается подобными разработками7. И вот тут в дело вступило второе из упомянутых в первой части пенициллиновой истории недовольств – недовольство Эрнста Чейна своими бывшими коллегами и США.

Чейн (а на самом деле Хаин), имевший странное для англичанина второе имя Борис, был сыном еврея из Могилева, эмигрировавшего в Германию углублять свои познания в химии. Когда национал-социалисты начали приобретать влияние, уехать пришлось уже Эрнсту-Борису, причем оставив в Берлине мать и сестру, с которыми он больше так никогда и не увиделся.

Поэтому Чейн, потерявший в Холокост родных, крайне негативно относился к нацизму – и очень хорошо к коммунизму, а также к собратьям по национальности. Зная это, советское руководство послало к нему в составе миссии профессора Бородина другого этнического еврея – химика-технолога Вила Иосифовича Зейфмана, заведующего отделом экспериментальной технологии антибиотиков Института пенициллина.

Вил Зейфман и Борис Чейн.
Источник: academia.edu.

С начала мая 1948 Зейфман начал стажироваться в Оксфорде под руководством Чейна, и уже в двадцатых числах настолько расположил последнего к себе, что смог договориться о передаче СССР технологической документации по пенициллину (именно эта дата, 20 мая, стоит на сохранившихся в следственном деле Зейфмана копии договора о передаче технологических сведений между Чейном и советским Технопромимпортом)2. В конце лета Чейн предоставил советской стороне уже сам «меморандум» – стостраничный документ, включавший в себя данные не только его собственных изысканий, но и чужих, в том числе американских и совсем новых на тот период, исследований.

Mauro Capocci в своей статье «Cold Drugs. Circulation, Production And Intelligence Of Antibiotics In Post-WWII Years»8 пишет, что меморандум Чейна решал следующие задачи:

дать отчет об оборудовании и методах, используемых на существующих американских и европейских заводах по производству пенициллина,
представить подробные предложения по строительству завода по производству пенициллина в СССР,
предоставить практические рабочие инструкции для всех этапов процесса.

Также напомним, что в СССР уже был один из штаммов-продуцентов пенициллина (его привез Флори зимой 1944), но попытка наладить производство на его основе оказалась неудачной9. «Меморандум» же Чейна, состоящий из обзора методов, и обучение в Оксфорде позволили Зейфману на каждом этапе технологического процесса выбирать из нескольких способов и принимать решения в условиях отсутствия зарубежного оборудования и реактивов.

Кроме документации, Чейн подарил советскому коллеге новейший штамм американского пеницилла, обладающий гораздо большей продуктивностью, чем имеющиеся на тот момент в СССР, и даже дал совет, как безопасно вывезти пробирку – мол, едь через скандинавов, там по карманам не роются. В письме к Микояну Зейфман напишет об этом так: «Удалось выполнить задачу, включая рискованный нелегальный вывоз мною из Англии высокоактивных культур-продуцентов пенициллина и стрептомицина, полученных с помощью прогрессивных ученых США и Англии»10.

Мы можем предположить, что это был за штамм – на закрытой защите диссертации уже успевший отсидеть «за связи с англичанами» Зейфман говорил, что в 1948–49 годах работал со штаммом Q-176, а Q-176 (а еще более точно WisQ-176, «висконсинский штамм») – это производное найденного в США на замену «флеминговским» штаммам, которые были плохими продуцентами с точки зрения масштабного производства, штамма Penicillium chrysogenum NRRL1951. Именно WisQ-176 вплоть до начала пятидесятых считался самым перспективным штаммом для промышленного производства11.

Оригинальный штамм Флеминга NRRL824 был для промышленного производства непригоден. Его производные NRRL1209 и NRRL1249 тоже не отличались особой активностью (за исключением NRRL1249B21, на основе которого можно было создать производство – но поверхностным методом).

На этом, в принципе, историю о советском пенициллине можно завершить – в дальнейшем для производства использовались модификации той самой установки, которую создал Вил Зейфман по инструкциям Чейна, а участники проекта (за исключением Зейфмана) получили Сталинскую премию, которую не получила Ермольева, – однако в ней есть еще несколько мелких, но существенных деталей.

Глава миссии, профессор Бородин, несмотря на то, что был кавалером ордена Ленина и приятелем Микояна, стал первым советским «невозвращенцем» – во время отъезда миссии как раз началась «борьба с космополитизмом» и «преклонением перед Западом, и Бородин смог сделать правильный вывод, чем это закончится для советской науки.

Деньги за меморандум (35 тысяч фунтов – сумма, несопоставимая с ценностью полученной информации), Чейн получил только после личного вмешательства Микояна. Новые главы медицинской промышленности Остапчук и Скалабан объявили, что материалы, приобретенные у Чейна, куплены напрасно, ведь передовая советская наука все описанное в меморандуме знала и до того12.

Кстати, помимо технологии пенициллинового производства, Чейн передал в 1948 в составе своего меморандума и данных о достижениях в области синтеза антибиотиков. Еще в составе Оксфордской группы он пытался синтезировать пенициллин, потому что вначале ошибочно решил, что это будет проще. Проще не оказалось – но вместо этого Чейн фактически открыл бета-лактамное кольцо пенициллинов и получил неоценимый опыт работы над их синтезом, который позже дополнял и развивал.

Пфайзер, которая передала по ленд-лизу пенициллин в СССР, исходно была вообще не фармацевтической компанией – она занималась переработкой фруктов в лимонную кислоту. При этом она не только самостоятельно отладила весь технологический процесс, пройдя от попыток выращивания пенициллин поверхностным способом, но даже использовала свой собственный, бельгийский штамм пеницилла. В 1944 году именно Пфайзер производила 90% всего пенициллина в мире.

Что же касается мировой истории пенициллина, то точку в ней, пожалуй, можно поставить в 2003 году. Именно тогда, в Коннектикуте в возрасте девяноста лет умер первый пенициллиновый пациент – медсестра Энн Миллер. В марте 1942 году пенициллин спас ее от сепсиса13.

Этот знакомый незнакомый пенициллин-2: Красная плесень

Госпожа Пенициллин и ее стеклянные матрасы

Зимние визиты

Как украсть грибок

Примечания