Токолитики и последствия для ребенка
Преждевременные роды являются наиболее распространенной причиной смерти новорожденного ребенка и основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет. Чем раньше рождается ребенок, тем хуже исход. Недоношенные дети не только подвержены повышенному риску смерти, но и сталкиваются с более высоким риском проблем развития, включая детский церебральный паралич, когнитивные нарушения, глухоту, слепоту и аутизм, а также более тонкие нарушения, такие как нарушения координации развития, нейровизуальные дисфункции, специфические расстройства языка и обучения, синдром дефицита внимания/гиперактивности или расстройства поведения. У них часто имеются проблемы с дыханием, трудности с регуляцией температуры тела и при кормлении. Осложнения в долгосрочной перспективе включают инвалидность, связанную с нарушениями функционирования головного мозга, а также осложнения со стороны легких и кишечника. В целом, приблизительно от 30% до 35% очень недоношенных детей к возрасту 5,5 лет демонстрируют признаки тех или иных нарушений в легкой форме1.
Токолитическая терапия, препятствующая сокращению матки за счет расслабления гладких мышц, является одним из основных пунктов подхода к ведению беременных с подобными нарушениями. Применение этой группы препаратов позволяет достичь отсрочки родов, выиграв время до начала введения кортикостероидов с целью снижения заболеваемости и смертности недоношенных, или до тех пор, пока беременная не будет доставлена в высокоспециализированное медицинское учреждение.
Однако до сих пор дискуссионным оставался вопрос, а не навредит ли внутриутробное воздействие токолитиков развитию нервной системы ребенка в раннем детстве. Перспективное национальное французское популяционное когортное исследование, опубликованное в октябре 2024 года в JAMA Network Open, видимо, позволяет ответить на него с высокой достоверностью2.
Токолитики и их применение
Токолитиками называют средства, снижающие тонус матки. Существует несколько классов препаратов, применяемых с целью токолиза. К ним относят β-адреномиметики (ритодрин, тербуталин), ингибиторы простагландинов (индометацин, кеторолак), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), сульфат магния, нитраты (нитроглицерин), блокаторы рецепторов окситоцина (например, атозибан) и так далее. Каждый из них обладает собственным механизмом действия, имеет те или иные сложности в применении, а также побочные эффекты, но все они в конечном итоге снимают напряжение гладкой мускулатуры матки, не давая ей сокращаться, и выиграть время для использования бетаметазона, ускоряющего развитие легких у плода3.
Ранее в качестве токолитика широко использовался сульфат магния, но Кокрейновский систематический обзор показал, что сульфат магния в этом качестве неэффективен (хотя в обзоре 2022 года он все еще фигурирует как средство, позволяющее отсрочить роды на 48 часов)4.
Однако применение токолитиков связано и с широким спектром серьезных нежелательных побочных эффектов по сравнению с плацебо или не применением подобного лечения.
Так, в частности1:
- Большинство побочных эффектов вызывали β-адреномиметики и комбинации токолитиков, из-за чего большинство женщин прекратили лечение.
- Токолитики связаны с широким спектром побочных эффектов по сравнению с плацебо или не применением токолитической терапии: неонатальной смерти на 28 день и инфекционных заболеваний матери.
Все это заставляет ученых продолжать исследовать воздействие этой группы препаратов на мать и младенца.
Одним из таких исследований стало французское перспективное национальное популяционное когортное исследование, результаты которого были опубликованы в октябре 2024 года. Основной его целью было изучить, связан ли тот или иной токолитический препарат с патологией неврологического развития ребенка, фиксируемой в возрасте 5,5 лет, а также оценить, связан ли этот препарат с нарушениями развития нервной системы у младенцев.
Токолитики во Франции
Во Франции используются в основном 2 класса токолитиков – блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин или никардипин) и антагонисты рецепторов окситоцина (атозибан). Данные относительно их воздействия на мозг плода и младенца неоднозначны.
Так, нифедипин был связан с перераспределением кровообращения плода ягненка при экспериментах на овцах, а гибель плода была зарегистрирована у людей, хотя и как редкий побочный эффект. Однако при этом нифедипин может обеспечивать некоторую защиту от токсичности глутамата в корковых нейронах. Атозибан, как антагонист окситоцина, может предотвращать высвобождение окситоцина, который благоприятствует взаимодействию матери и ребенка после рождения и может компенсировать потенциально пагубные эффекты стресса1.
Также, согласно данным предыдущего исследования, проведенного на основе перспективной национальной популяционной когорты Etude Épidémiologique sur les Petits Âges Gestationnels–2 (EPIPAGE-2), обнаружилось, что применение этих токолитиков было связано со снижением риска неонатальной смерти и тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния перед выпиской из больницы у недоношенных детей, рожденных между 24 и 31 неделями беременности после естественных родов.
Ход исследования
Для текущего исследования была взята та же когорта EPIPAGE-2 – а перспективная национальная популяционная когорта детей, родившихся недоношенными (то есть на 22–34 неделе беременности) в 2011 году в 25 регионах Франции. Набор проводился в течение 8 месяцев для рожденных на 22–26 неделе беременности и 6 месяцев для рожденных на 27–31 неделе беременности. Из 8400 детей, отобранных вначале, в когорту после завершения отбора вошли данные 7804 новорожденных. Из них 5170 детей родились живыми с согласия родителей.
Масштабная оценка неврологического статуса была предложена семьям всех 4441 детей, выживших в возрасте 5,5 лет. При этом в нем участвовали как родители, так и дети. Родители заполняли предложенную им анкету-опросник, а дети проходили клиническое обследование у врача и когнитивную оценку у нейропсихолога, которые проводились в специализированных диагностических центрах.
После этого, когда дети достигли возраста 5,5 лет, была проведена минимум 1 оценка для 3083 детей (69,4%).
В текущее исследование попали дети, которые были живы на момент достижения ими возраста 5,5 лет, чьи матери родили их естественным путем без инфекционных осложнений на 24–31 неделе беременности. Были исключены 1328 случаев прерывания беременности, 755 случаев гибели плода до поступления матери в больницу и 137 детей с летальными пороками развития. Поскольку токолитики противопоказаны при инфекционных осложнениях, в исследование не попали также и случаи наличия у матерей инфекционных заболеваний, температурой тела ≥38,5 °C во время родов или клиническим хориоамнионитом. Не попали в группу и дети, у матерей которых были сосудистые заболевания, имеющие воздействие на течение беременности (гипертоническая болезнь, преэклампсия или эклампсия, отслойка плаценты или гемолиз, повышенные печеночные ферменты и низкие тромбоциты лабораторно), поскольку показаний для токолитической терапии в этих случаях также нет. Наконец, были исключены случаи задержки роста плода и 22 матери, у которых данные касаемо применения токолитиков отсутствовали.
Анализ данных проводился с июля 2023 года по апрель 2024 года.
Сначала изучалось, оказывают ли популярные французские токолитики из групп блокаторов кальциевых каналов и антагонистов рецепторов окситоцина (которые были представлены атозибаном) воздействие на нейроразвитие у детей. После этого ученые приступили к сравнению этих двух групп между собой.
В качестве точек для оценки влияния на развитие нервной системы учитывалось наличие: детского церебрального паралича; нарушений зрения, слуха и когнитивных нарушений; нарушений координации развития или расстройств поведения.
В результате выяснилось, что у 1055 матерей со средним возрастом в 29,2 лет состоялись преждевременные роды. Эти женщины родили 1320 детей. 776 матерей (73,5%) были на токолитической терапии. Из них 136 матерей получали только блокаторы кальциевых каналов, а 295 – только атозибан. Статистический анализ данных подтвердил, что риск нарушений развития нервной системы вообще (легкой, средней или тяжелой степени) на момент достижения недоношенным ребенком возраста 5,5 лет не различался между детьми, чьи матери пполучали или не получали токолитическую терапию.
Также оказалось, что нет никаких отличий в нейроразвитии у детей, чьи матери принимали блокаторы кальциевых каналов, по сравнению с детьми, чьи матери получали азотибан.
Следует отметить, что в предыдущем исследовании, основанном на данных EPIPAGE-2, было обнаружено, что токолиз связан улучшением неонатальных исходов по состоянию на момент выписки из больницы, однако эти краткосрочные преимущества не трансформировались в долгосрочные.
