Системы доставки – как фармакология повышает эффективность лекарств

Для лечения заболеваний современная медицина использует огромный спектр традиционных лекарственных форм (мази, гели, таблетки, капсулы, растворы, спреи и так далее), которые обеспечивают попадание лекарственного средства в организм самыми различными путями: от парентерального до ингаляционного. Однако даже такое разнообразие иногда не может обеспечить врачам желаемую эффективность и безопасность препарата. Колебания концентрации действующего вещества в тканях, короткое время действия, передозировка или недостаточность дозы – все это обуславливает целый список проблем, замедляющих лечение пациента и подвергающих его лишней опасности. Поэтому разработчики лекарственных средств, помимо создания новых препаратов, продолжают активно искать пути повышения эффективности уже имеющихся – в частности, разрабатывают новые системы доставки.

Системы доставки лекарственных средств

Системы доставки лекарственных средств (СДЛС) – это, по большей части, так называемые «пролонгированные», то есть оказывающие более длительное и равномерное терапевтическое действие, лекарственные формы обычных препаратов. Например, время действия обычного диклофенака – 6-8 часов, пролонгированного – 12-24.

В пролонгированных формах действующее вещество обычно растворено или диспергировано в массе носителя, защищено оболочкой или интегрировано в виде прибора. Чаще всего в качестве носителя и оболочки применяют полимеры.

СДЛС создают для лекарственных веществ, требующих регулярного длительного применения, быстро разрушающихся в организме и имеющих узкий химиотерапевтический индекс, то есть в плане безопасности и эффективности очень зависящих от дозы. Узнать, что перед вами пролонгированная форма – очень просто: обычно такие препараты имеют в названии слова «ретард», «лонг» или «депо».

Основными преимуществами пролонгированных средств являются:

Уменьшение частоты приема лекарства.
Уменьшение дозы лекарства на курс.
Уменьшение или устранение раздражающего действия лекарства на желудочно-кишечный тракт
Уменьшение проявления основных побочных эффектов.

Современные средства могут позволить пациенту выбрать удобную для него форму кратности приема (например, обычный метопролол необходимо принимать через 6 часов, что делает его отличным средством для купирования гипертензивного криза, но для постоянного ведения гипертензии пациент выберет его пролонгированную форму, которая будет контролировать давление 24 часа), способны «выдавать» препарат на протяжении месяца (например, пегилированный интерферон альфа-2 вводится раз в неделю, а обычный – 3 раза) и даже доставить лекарственное средство непосредственно к цели, сокращая его превращения в организме (метаболизм), часть из которых уменьшает его эффективность или увеличивает возможность побочных эффектов.

Системы доставки лекарственных средств классифицируются по-разному: начиная от их принципа работы (физические, химические, биоинженерные) и заканчивая местом их применения (накожные, подкожные, внутриполостные и т.д.), – однако для пациента наиболее наглядной будет характеристика согласно соответствия традиционным лекарственным формам.

Таблетированные. Из которых современные формы представлены каркасными (нерастворимая матрица+лекарственное вещество); с покрытием (возможность контроля высвобождения) и многослойные (могут сочетать несочетаемые в обычной таблетке вещества, высвобождаются под контролем: медленно и в нужной последовательности – например, Напроксен).

Гранулированные. Микродраже, микрогранулы и спансулы имеют покрытие, позволяющее регулировать скорость высвобождения лекарственного средства, а микрокапсулы к тому же позволяют сделать действие направленным.

Капсулированные, представленные тубатинами (специальными капсулами для применения в педиатрии) и спансулами, которые содержат внутри микродраже или микрокапсулы, о которых мы говорили выше.

Парентеральные формы (инъекционные – то есть вводимые подкожно или внутримышечно) и инфузионные (то есть вводимые внутривенно) в депо-форме, которая обеспечивает в организме запас лекарственного вещества и медленное его высвобождение.

Также отдельно используется термин «терапевтические системы», означающий, что это такая форма лекарственного средства, которая высвобождает действующее вещество согласно некой программе, в определенной дозе или через определенные промежутки времени. Например, эстрадиол, благодаря одной из таких систем, может равномерно высвобождаться семь лет.

Самыми распространенными на данный момент СДЛС являются:

Микрокапсулирование.
Использование липосом.
Использование носителей с адсорбционными свойствами.
Использование микро- и наночастиц.

Как можно замедлить высвобождение

Замедлить высвобождение действующего вещества можно несколькими способами. Уже описанный нами выше технологический метод пролонгирования (покрытие таблеток, труднорастворимые основы для них, многослойность, капсулирование) включает в себя также такие экзотические до недавнего времени подходы, как электронные (например, автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта) и магнитоуправляемые капсулы и транспортные терапевтические системы, имплантируемые в ткани и полости тела (например, глазная терапевтическая система Окусерт), а химический (основанный на увеличении времени сохранения молекулы лекарственного вещества в организме) – ковалентное связывание с полимерным носителем, создание труднорастворимых солей, адсорбцию на ионообменных смолах, формы пролекарства и твердые дисперсные системы.

Самая простая из систем – матричная, где лекарственное вещество равномерно перемешано с носителем. Срок ее действия − от нескольких недель до года и более, а скорость выделения действующего вещества, место и время зависят от свойств матрицы.

Материалами-носителями могут быть как неразрушаемые соединения типа силиконового каучука, триацетатцеллюлозы, этиленвинилацетата, так и биодеградирующие полимеры. В первом случае действующее вещество будет высвобождаться в ткани путем пассивной диффузии по градиенту концентрации, а во втором полимер будет постепенно (от нескольких дней до нескольких лет) растворяться и «спускать» активный компонент. Процессы разрушения при этом могут идти как путем биодеструкции – то есть быстрого проникновения внешней среды в полимер с последующим разрушением по всему объему, – так и биорезорбции ферментами или посредством клеточных процессов. Понятное дело, что такие полимеры должны легко выводиться из организма, быть не токсичными, гидрофобными, не набухающими и не пористыми. В качестве примера подобных соединений можно назвать полиэфиры молочной и гликолевой кислот.

Интересна также и конструкция осмотического насоса, состоящего из осмотического лекарственного ядра и полимерного осмотического слоя, заключенного полупроницаемую мембрану, когда количество освободившегося лекарственного вещества зависит от осмотического давления биожидкости (концентрация ионов, кислотность и т.п.). В первой камере располагается осмотически активное вещество – набухающий полимер, вторая камера непроницаема для воды. Биологическая жидкость проникает в капсулу, но не выходит наружу, объем наполнителя постепенно увеличивается – и вот осмотическое давление выталкивает лекарственное вещество через отверстие, прожженное лазером.

Можно замедлить высвобождение и физиологически, охладив ткани в месте инъекции (замедляет действие до 8–12 часов), повысив давление в кровеносных сосудах (замедляет действие до 8–12 часов), блокировав почечные канальцы (замедляет действие до 48 часов) и получив микрокристаллические суспензии в тканях (замедляет действие до 1–3 недель). Этот метод основан на использовании веществ, замедляющих всасывание, инактивацию и выделение действующего вещества препарата из организма.

Также работает и уже описанный выше физический метод пролонгирования, изолирующий действующее вещество от биологических жидкостей организма:

Покрытие оболочками гранул, таблеток или частиц лекарственного вещества.
Образование нерастворимых основ (каркасов).
Микрокапсулирование.

Из всех описанных методов самый древний – технологический. Еще в Средние века фармацевты покрывали пилюли золотом или серебром, добиваясь более продолжительного терапевтического действия. Они знали, что, управляя скоростью растворения и диффузии, можно повысить эффективность препарата.

Системы доставки и различные заболевания

Системы доставки лекарственных средств прекрасно решают проблемы, которые ставят перед медиками различные заболевания.

Так, например, злокачественные опухоли требуют от лекарственной формы высокой эффективности наряду с низкой токсичностью, а также высокой тканеспецифичности и проникновения в опухолевые клетки. Решается это применением наночастиц с размерами 50–200 нм, липосом, мицелл, ПЭГ-содержащих липосом, то есть липосом с липидом, который модифицирован ковалентным присоединением полиэтиленгликоля (пегилирован). ПЭГ обеспечивает липосомы покрытием, которое может обеспечить повышенную устойчивость и предотвратить неспецифическое всасывание липосом.

Инфекционные заболевания, помимо вышеперечисленного, требуют также всасывания через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и защиты от биодеградации, что решается применением наночастиц, липосом (в том числе и ПЭГ-липосом), а также антигенсодержащих лекарственных форм. Самый недавний пример – применение липосом для транспорта информационной РНК в цитоплазму клетки при разработке мРНК-вакцин. Благодаря такой оболочке, мРНК, которая в норме мгновенно разрушается ферментами, смогла достигнуть рибосом и передать им информацию о вирусе.

А вот при генетических болезнях важно упаковать ДНК, улучшить клеточный захват и сделать лекарственное вещество специфичным к цитоплазматическим/ядерным внутриклеточным областям. В этом случае на помощь приходят катионные наносферы, полимеры, липиды, наногели и нанокапсулы.

Современные системы доставки замедляют высвобождение действующего вещества, обеспечивают биосовместимость, защищают действующее вещество от преждевременной биодеградации, увеличивают биодоступность, дают возможность средству проникать через непроницаемые в норме барьеры тела и стенки ЖКТ, доставить активный компонент прямо в цель, а также контролируют высвобождение. Благодаря ним, диабетики могут вести полноценную жизнь и не превращать свой живот в подушечку для иголок, онкологические пациенты – выживать при тяжелых опухолях, а наш сосед-гипертоник – не вставать в 6 утра, чтобы выдержать 6-часовой интервал между таблетками.

Применение таких средств позволяет достичь максимального терапевтического эффекта при минимальной терапевтической нагрузке (снижение дозы и частоты введения), что не только обеспечивает более высокую приверженность пациента к лечению, но и существенно уменьшает стоимость последнего.