Рафаэль Мешулам и The Hotel California

Среди людей, фактически подошедших к получению Нобелевской премии, но все еще так и не получивших ее, имя доктора наук Рафаэля Мешулама стоит особняком. Родившийся в бедной еврейской семье в Болгарии, достигший высот докторантуры и признания во всем мире, Мешулам уже сотню раз подтвердил полезность своих открытий – но Нобелевский комитет продолжает сомневаться. Почему? Все очень просто – Рафаэль Мешулам открыл полезность медицинской конопли.

Однако давайте начнем с начала.

Бедный еврей и пять кило марихуаны

Детство Рафаэля Мешулама, как и многих его сверстников-евреев, нельзя назвать счастливым. Родившись в Софии в 1930 году, он сразу же вытянул несчастливый билет: Болгария была союзницей Германии, и отца Рафаэля, как и других евреев, отправили в концлагерь. Отцу удалось выжить. Он был врачом, врачей трогали меньше.

В 1945 году в Болгарии у власти оказались коммунисты, и семья Рафаэля, посмотрев на новую власть, решила от греха подальше уехать в Палестину, где в 1948 году родилось государство Израиль. С 1949 года Рафаэль стал учить химию уже на земле обетованной, потом, как и все другие израильтяне, служить в армии, а потом стал вопрос о теме для научной работы.

Сначала Мешулам работал с инсектицидами. Война против насекомых принесла ему кандидатскую степень, но быстро наскучила, и молодой ученый поехал в США искать новый объект для изучения. Пробовал работать с алкалоидами и терпенами – но ему снова стало скучно. Зато удалось закончить докторантуру в Институте Рокфеллера (Нью-Йорк).

Эта докторантура позволила Мешуламу по возвращению в Израиль присоединиться к команде Института Вейцмана, где он продолжал изучать химию – на этот раз химию «модного» среди хиппи наркотика, марихуаны. Интерес к каннабису и каннабиноидам привел его в 1963 году в полицейский участок Иерусалима, где после рейда оказалось пять килограммов анаши, которую каким-то чудом отдали Мешуламу и его соавтору Гаони. И через год ученые выступили с докладом – найдено основное действующее вещество конопли – тетрагидроканнабинол, ТГК, на английском ТНС (каннабинол, CBN, и каннабидиол, CBD, были идентифицированы в 1895 и 1934 году соответственно, но их роль менее важна). Патентовать его им отказали, потому как, по мнению светил того времени, вещество не имело практического применения, но через несколько лет Мешулам и Гаони сумели синтезировать ТГК.

После этого отношения химиков, минздрава Израиля и полиции описываются самим же Мешуламом в биографическом фильме «Ученый» так: «Я всегда ходил в министерство здравоохранения, они давали мне письмо в полицию, потом я шел в полицию и выпивал с ними кофе, брал гашиш, который мне был нужен, и все».1

«Смешное» и «бесполезное» открытие Мешуламом тетрагидроканнабинола привело науку к другому открытию – обнаружению и изучению эндоканнабиноидной системы, возможно, наиболее важному медицинскому открытию 20-го века.

Почему? А вот почему.

ТГК и другие каннабиноиды

Каннабиноиды – так называются не только психоактивные вещества конопли (от латинского сannabis), но и синтетические вещества (схожие или не схожие с растительными по структуре, но обладающие аналогичным действием, так называемые классические и неклассические каннабиноиды), а также продукты метаболизма нашего собственного организма – производные полиненасыщенных жирных кислот, необходимые для нормального функционирования головного мозга и осуществления ряда жизненно важных функций (эндоканнабиноиды).

Сейчас наука, которая отвергала значение открытие Мешулама, признает, что эндоканнабиноидная система – это одна из эволюционно древнейших сигнальных систем нашего организма. Ее основной физиологический эффект заключается в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров путем активации пресинаптических каннабиноидных рецепторов 1-го типа (так называемые CB1) головного мозга. CB1 широко представлены в областях головного мозга, управляющих движением, процессами познания, эмоциональными реакциями и мотивацией, а также поддержанием постоянства внутренней среды организма (гомеостазом). За пределами головного мозга эндоканнабиноидная система управляет иммунитетом, влияет на работу автономной нервной системы и микроциркуляторного русла. Эндоканнабиноиды высвобождаются по мере надобности и служат в качестве сигнальных молекул в синапсах, а также модулируют постсинаптическую нервную передачу, взаимодействуя с другими нейротрансмиттерами, включая такой известный и вездесущий, как допамин.

В последнее время фармакологическая наука активно изучает соединения, воздействующие на разные образования эндоканнабиноидной системы, потому что оказалось (опять же, вопреки тому заявлению шестидесятых годов о «бесполезности» практического применения ТГК и его родственников), что каннабиноиды могут принести медицине массу пользы.

Тетрагидроканнабинол (и его синтетические аналоги) показал в исследованиях эффективность в противодействии спастичности, сопровождающей рассеянный склероз и болевой синдром, оказался полезен при нарушениях функции мочевого пузыря, его используют для стимуляции аппетита у раковых больных после химиотерапии и у больных СПИДом2 3 4.

Могут получить пользу при применении различных каннабиноидов дети с редкими тяжелыми формами эпилепсии и взрослые с диабетом, причем в последнем случае эту пользу связывают не с ТГК, а с гомологом ТГК тетрагидроканнабиварином (THCV) и каннабидиолом, которые не отвечают за «кайф», но зато контролируют уровень сахара в крови и воздействуют на обмен глюкозы5.

Так, исследование 2016 года показало, что THCV и каннабидиол снижают уровень глюкозы в крови и увеличивают выработку инсулина у людей с диабетом 2 типа, а исследование 2017 года, проведенное Медицинским колледжем Джорджии, продемонстрировало на животных моделях диабета противовоспалительные свойства каннабидиола (хроническое воспаление играет роль в развитии инсулинорезистентности и диабета 2 типа).

Тетрагидроканнабиварин и каннабидиол подавляют часто возникающие у диабетиков воспалительные процессы в артериях, которые приводят к сердечно-сосудистым осложнениям, и способны снимать воспаление нервных волокон и облегчать боль при нейропатии, часто сопровождающей диабет.

Кроме того, каннабиноиды могут облегчать течение сахарного диабета и другими путями: например, снижая артериальное давление (что сразу снижает и риски сердечно-сосудистых осложнений), снимая спазмы мышц и тем уменьшая боль при желудочно-кишечных расстройствах.

Также каннабиноиды значительно снижают внутриглазное давление у людей с глаукомой. Кстати, глаукома очень «любит» сопровождать сахарный диабет. Так, исследование все того же Медицинского колледжа Джорджии, проведенное в 2017 году, показало, что лечение каннабидиолом снижает тяжесть диабетической ретинопатии на моделях животных с диабетом6.

Были найдены позитивные эффекты каннабиноидов при травме головного и спинного мозга, болезни Паркинсона, тревожности и зависимости от психоактивных веществ. А совсем недавно медики признали, что каннабиноиды могут помочь погасить цитокиновый шторм при COVID-197 8.

И это при том, что почти 100 лет марихуана была незаслуженно внесена в список тяжелых наркотиков и это тормозило все исследования на эту тему! Мешулам был совершенно прав, когда говорил: «Я считаю, что каннабиноиды представляют собой медицинское сокровище, ожидающее своего открытия».

А что же дальше?

После открытия тетрагидроканнабинола Мешулам продолжил исследование каннабиноидов. В 1985 он стал профессором Еврейского университета, а спустя три десятка лет, между 1992 и 1995 годами, он и его команда выявили и выделили уже эндогенные каннабиноиды анандамид и 2-AG, 2-арахидоноилглицерол – те самые соединения, которые заложили основу для всех исследований эндоканнабиноидной системы. Именно после их открытия были обнаружены каннабиноидные рецепторы и сформирована сама концепция эндоканнабиноидной системы.

А дальше начались призы и награды.

С 1994 года Мешулам член Израильской академии природных и гуманитарных наук, с 2001 – почетный доктор Университета штата Огайо, с 2002 – почетный член Израильского общества физиологии и фармакологии, с 2006 – почетный доктор Мадридского университета, а в 2018 ученый получил Honoris causa Гуэлфского университета.

Призы и награды Мешулама тоже не вписываются в одно предложение. Если упоминать лишь самые значительные, то в 2000 году он был удостоен награды Премии Израиля в области точных наук, в 2011 году – премии NIDA Discovery. В 2012 его ждали Премия Ротшильдов в области химических наук и физических наук и премия EMET, а в 2020 году Мешулам получил премию Харви, «предвестницу» Нобелевской премии, и многие ученые предлагают его как кандидата на саму Нобелевку9.

Сейчас Мешуламу 90 лет, но вы думаете, что он прекратил свои исследования? Куда там!

Два года назад он воспроизвел в лаборатории новый вид каннабиноида, EPM301, метилированный эстер каннабидиоловой кислоты, вещество, являющееся синтетическим аналогом комплексной каннабиноидной кислоты растительного происхождения. «Хотя все обсуждают ТГК и каннабидиол, эти каннабиноиды на самом деле являются вторичным продуктом. Изначально в растении присутствуют кислоты, и эти кислоты представляют собой загадочные миры соединений, которые намного мощнее каннабиноидов», – объяснял он в интервью важность своего открытия.

До сих пор считалось, что каннабидиоловые кислоты нестабильны и поэтому бесполезны при разработке фармацевтических препаратов, но недавно удалось разработать метод, который позволяет модифицировать их таким образом, чтобы они оставались достаточно стабильными для широкомасштабного использования. Когда стали изучать это новое стабилизированное соединение, выяснилось, что оно отлично подавляет тревогу и тошноту и его терапевтические эффекты на порядок превосходят эффекты ТГК и каннабидиола. И это при отсутствии побочных эффектов!

EPM301 может стать новой надеждой для онкобольных, получающих химиотерапию, пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (синдром раздраженного кишечника) или псориазом. Считается, что EPM301 сможет заменить стероиды и опиаты – две группы препаратов с крайне неприятным «багажом» отрицательных свойств. В интервью Форбсу Мешулам рассказывает про свои исследования так: «В тесте на эффективность EPM301 в терапии симптомов синдрома раздражённого кишечника мы сравнили его воздействие с эффектами стероида преднизолона, а также с экстрактом одного эндогенного биологического соединения, способного ослаблять реакцию воспаления тканей. В итоге выяснилось, что EPM301 имеет эффект, сравнимый либо превосходящий целебные свойства данных препаратов, при отсутствии каких либо побочных эффектов, что допускает его использование без существенных ограничений по дозировке или частоте»10.

90-летний Мешулам смотрит в будущее с оптимизмом. Посмотрим же в будущее и мы – без зашоренности, мешающей нам по достоинству оценить лекарственный потенциал биоактивных соединений конопли.

Постскриптум

А что же по поводу отеля «Калифорния», вынесенного в название статьи, спросит внимательный читатель. Ответ прост – одна из самых известных легенд семидесятых гласит, что Eagles назвали свою песню в честь первого открытия Мешулама, тетрагидроканнабинола, ТНС на английском. The Hotel California.

Рафаэль Мешулам и The Hotel California

Бедный еврей и пять кило марихуаны

ТГК и другие каннабиноиды

А что же дальше?

Постскриптум

Примечания