Плазма переболевших и COVID-19

Переливание плазмы переболевших, которая содержит антитела к COVID-19, будоражит умы множества ученых-медиков и пациентов. Однако, несмотря на все исследования, эффективность этого метода лечения до сих пор остается спорной с точки зрения доказательной медицины.

Какие есть голоса за и против лечения COVID-19 плазмой переболевших и каковы возможные причины низкой эффективности, которую продемонстрировал этот метод в ряде исследований – ниже.

Тяжелые пациенты и переливание плазмы реконвалесцентов

Украинский протокол лечения COVID-19 рекомендует введение плазмы переболевших, содержащей антитела к вирусу SARS-Cov-2, в первые 72 часа от начала заболевания. А вот американский гайдлайн до сих пор акцентирует, что «чтобы рекомендовать или не рекомендовать переливание плазмы переболевших при COVID-19, недостаточно данных»1. В отличие от Украины, США – страна не только с первым в мире количеством больных ковидом, но и с наиболее жесткими правилами допуска лекарственных средств и методов лечения на рынок, поэтому неудивительно, что ее протоколам уделяется большее внимание.

На чем же основано такое негативное мнение о плазме реконвалесцентов (как называют в медицине переболевших)?

Вот, например, три работы, говорящие плазме «нет».

Первая, под названием «Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19»2, изучала влияние введения плазмы переболевших на длину временного периода, за который у пациентов с тяжелой и критической формой COVID-19 происходило улучшение. В исследовании приняли участие 103 человека, половине из которых вводили плазму в дозировке 4–13 мл на килограмм, но его пришлось остановить до получения окончательных результатов – потому что уже на ранних этапах стало понятно, что пользы от переливания плазмы не наблюдается.

Казалось бы, веский аргумент. Однако это исследование имело определенные ограничения. Малая выборка (а 103 человека – это малая выборка) всегда статистически недостоверна. К тому же, у двух человек из 52, получавших плазму, развились тяжелые реакции на трансфузию.

И все же, несмотря на отсутствие разницы в смертности между исследуемыми группами и твердый негативный ответ о пользе плазмы реконвалесцентов, это маленькое исследование нашло одну интересную деталь: пациенты, получавшие лечение плазмой, быстрее выводили вирус. Эту особенность нельзя статистически достоверно просчитать, потому что исследование было прервано, но, тем не менее, в предварительных данных она есть. Почему ускорение выведения вируса никак не отразилось на клинических исходах, мы по результатам этого исследования уже не узнаем никогда.

Еще одно исследование изучало эффективность плазмы реконвалесцентов при тяжелой ковид-пневмонии. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проходило в нескольких больницах с участием 228 пациентов, у которых на момент поступления в госпиталь было зафиксировано достаточно низкое, но недостаточное для того, чтобы начинать искусственную вентиляцию легких, содержание кислорода в крови3.

Две трети пациентов из этого исследования получали лечение трансфузией плазмы со средним титром антител в ней 1: 3200. Как и в предыдущем исследовании, на клинические исходы это не повлияло. Пациенты умирали и попадали на ИВЛ с той же частотой.

Среднетяжелые пациенты и переливание плазмы переболевших

Пациентами с течением COVID-19 средней степени тяжести занималось среднего же масштаба индийское рандомизированное исследование, охватившее 464 больных и 39 больниц4.

В это исследование включали пациентов, у которых частота дыхания была 24 в минуту и выше (в норме 12–16), а показатели кислорода крови (сатурация) равнялись 93%. Из них 235 человека получали лечение переливанием плазмы реконвалесцентов – две дозы по 200 мл.

В результате обнаружилось, что ведение плазмы не оказало влияния на уровень антител. Также выяснилось, что трансфузия плазмы реконвалесцентов не оказывает влияния на уровень маркеров тяжелого течения COVID-19 – СРБ, ферритина и D-димера. Даже у тех пациентов, у которых на момент включения в исследование вообще не было антител, они не появились в достоверном количестве.

Можно ли опираться на данные этого исследования? Со стопроцентной уверенностью – нет. Дело в том, что эта работа, как и первая, несет в себе ряд недостатков, один из которых – это то, что титры антител плазмы не определяли с самого начала, и, как оказалось позже, 64% доноров имели титр 1:20 при среднем титре 1:40.

Кроме того, на момент начала исследования 84% участников уже имели титры антител, и их средний титр был 1:80, а во вводимой плазме – 1:40 или 1:20.

Recovery

Как мы видим, данные, получаемые в исследованиях плазмы переболевших как лекарства, не дают веских доказательств полезности ее применения. Однако именно странные находки этих исследований заставили ученых не бросить эту тему, а развернуть еще одно, намного более масштабное исследование с участием 10 406 пациентов под названием Recovery5 (Выздоровление), окончательных результатов которого, без преувеличения, ждет весь мир. С плазмой «соревновалась» стандартная терапия – тоцилизумаб, аспирин, колхицин и Регенероновский антительный коктейль (касивиримаб и имдевимаб).

Пока что опубликованы только предварительные данные, которые говорят о том, что трансфузия плазмы переболевших не влияет на смертность. После анализа 1873 летальных случаев обнаружилось, что те, кто получал лечение плазмой, и те, кто получал стандартную терапию, умирают с одинаковой частотой.

Голоса в пользу плазматерапии

Однако, помимо небольших находок, не отразившихся на клиническом течении болезни, сторонники переливания плазмы реконвалесцентов упоминают и о данных других, более оптимистичных, исследований. Например, вот этого ретроспективного изыскания под названием «Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19», изучавшего связь между уровнем антител в крови и летальностью при COVID-196. 3082 пациентов были поделены на группы получавших плазму с высокими, средними и низкими титрами антител, и получилось, что в группе с высокими титрами умерло 22,3% человек, в группе со средними титрами – 27,4%, а в группе с низкими – 29,6%, то есть переливание плазмы с более высоким уровнем антител IgG к SARS-CoV-2 было связано с более низким риском смерти, чем переливание плазмы с более низким уровнем антител.

Или исследование, в которое попала самая угрожаемая категория пациентов с COVID-19 – пожилые люди с наличием сопутствующей патологии. Им вводили плазму выздоровевших с высоким титром антител и смотрели, может ли она предотвратить развитие тяжелой формы COVID-197. Тяжесть определялась, в частности, как частота дыхания более 30 в минуту, или сатурация менее 93%, или их сочетание.

Это исследование было остановлено, как и самое первое из нашей статьи – но не потому, что переливание плазмы показало неэффективность, а потому что пик эпидемии пошел на спад и ученые не смогли набрать нужное количество людей. Было включено только 76% пациентов от запланированного числа. Однако это не помешало получить определенные результаты.

Так, например, оказалось, что уже на следующий день после трансфузии титры антител значительно повышались. Также у получавших плазму оказалось и более редкое развитие дыхательной недостаточности – у пролечившихся плазмой она развивалась у 16% пациентов, а в группе со стандартной терапией – у 31%.

Увы, малая выборка и раннее окончание исследования не дают возможности опираться на его данные более серьезно.

Но почему же наблюдается такая странная картина: титры антител вроде повышаются – но на клиническом улучшении это не сказывается?

Когда лучше вводить плазму

Давайте посмотрим на последнее исследование.

Пожилые люди получали плазму очень рано, в первые 72 часа. Во всех остальных упомянутых исследованиях это происходило намного позже.

Теперь посмотрим на особенности COVID-19.

Он протекает в четыре фазы.

Первая – это распространение и размножение вируса в организме, сопровождающееся неспецифическими симптомами (понос, сухой кашель, головная боль, невысокая температура). Во второй стадии, легочной, к ним присоединяются уже выраженная температурная реакция, нарушение дыхания и падение содержания кислорода в крови. Фаза три характеризуется гипервоспалением, ухудшающим дыхательную функцию, и сердечной недостаточностью – человек попадает в блок интенсивной терапии, резко повышаются лабораторные маркеры (СРБ, тропонин, ИЛ-6 и т.д.). Четвертая же фаза, при которой пациент находится в реанимации, сопровождается массивным нарушением свертываемости и поражением сосудов.

То есть когда развивается дыхательная недостаточность и на первый план выступают уже последствия повреждения вирусом органов и систем организма, смысл вводить пациенту плазму с антителами, призванными остановить распространение вируса и предупредить поражение, начинает стремиться к нулю.

А когда среднестатистический человек реально попадет в больницу? Несколько дней высокой температуры (это уже фаза 2), одышка, потом он обращается к врачу, потом ему делают исследования... В лучшем случае, если течение болезни не сверхтяжелое, пациент окажется на койке к концу недели температуры. К этому времени у него уже начали вырабатываться собственные антитела.

Именно такие тяжелые пациенты и были основой для выводов «негативных» исследований типа индийского. Могла ли плазма существенно улучшить им течение заболевания, если уже наблюдались признаки дыхательной недостаточности? Вряд ли.

Почему же так вышло и как могли врачи допустить подобную неэтичную ситуацию?

Если вспомнить о времени проведения исследований, становится понятно, что они проводились на ранних этапах пандемии, когда наши знания об особенностях течения COVID-19 были ограничены. Кроме того, не стоит забывать, что плазматерапия и до сих пор – «терапия отчаяния», к ней прибегают, если других шансов нет.

Она далеко не безопасна для пациента – например, может вызвать тяжелое поражение легких, которое само по себе может стать причиной смерти. Да и оптимальное временное «окно» для ее введения – это время неопределенности, ведь в первые 72 часа мы не знаем, насколько тяжелым будет течение COVID-19 у пациента. Если же учесть, что не менее половины больных из групп высокого риска не получают фатальных осложнений, весы «польза-вред» для плазмы начинают клониться в сторону вреда.

Будут ли развивать направление плазматерапии дальше – покажут окончательные результаты Recovery, пока что понятно одно – для пациента с уже развившейся дыхательной недостаточностью плазма переболевшего бесполезна.

Плазма переболевших и COVID-19 – да или нет?

Тяжелые пациенты и переливание плазмы реконвалесцентов

Среднетяжелые пациенты и переливание плазмы переболевших

Recovery

Голоса в пользу плазматерапии

Когда лучше вводить плазму

Примечания