Нужен ли сердечникам аспирин?

Доказательная медицина своим математическим подходом к заболеваниям и их лечению успела пошатнуть репутацию ни одного «стопроцентно эффективного» лекарственного средства. Зеленка и спиртовый раствор йода, мазь Вишневского, иммуномодуляторы... сейчас к числу развенчанных присоединилась и ацетилсалициловая кислота, а попросту – аспирин.

Ивовая ветвь надежды

История аспирина как современного лекарственного средства начинается с 1828 года, когда из отвара ивовой коры, столь любимого Гиппократом за обезболивающее и жаропонижающее действие, был выделен салицин, а десятью годами позже – синтезирована салициловая кислота. В начале и середине XIX века эти два ближайших родственника аспирина попытались войти в европейскую практику, однако успеха не имели: салицилат был дорог, а салициловая кислота действовала слабее и очень быстро доводила пациентов до желудочно-кишечных кровотечений.

В 1852 году салициловую кислоту нейтрализовали натрием и ацетилхлоридом, получив ацетилсалициловую кислоту, однако получившееся соединение было нестойким, а его изобретателю не хватило финансовой жилки на его продвижение, и он забросил свое открытие.

Слава вернулась к аспирину 10 августа 1897 года. Тогда молодому немецкому химику Феликсу Хоффманну из компании «Байер», который беспокоился об отце-ревматике, плохо переносившем имеющиеся на тот момент салицилаты, удалось получить устойчивую и более удобную форму ацетилсалициловой кислоты. Клинические испытания продолжались полтора года. В 1899 году новый препарат был выпущен под торговой маркой Аспирин. С этого момента началась эра эффективных обезболивающих.

Кардиологический король

Более чем 50 лет аспирин использовался исключительно как жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное средство. И вот в 1954 году произошло то, что стало кардиологической революцией – оказалось, что помимо уже известных эффектов, аспирин каким-то образом воздействует и на тромбоциты. Это заинтересовало многих: в 1967 году Квик обнаружил, что ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, а в 1971 году Джон Вейн и его соавторы предоставили научному миру доклад, за который впоследствии получили Нобелевскую премию – аспирин дозозависимо подавлял синтез простагландинов и тромбоксанов!

Получалась интересная картина – в больших дозах ацетилсалициловая кислота оказывает анальгезирующий, жаропонижающий и противовоспалительный эффект, а в малых, воздействуя на тромбоксан А2, мешает склеиваться тромбоцитам.

Этот последний аспект действия аспирина особенно заинтересовал кардиологов, потому что основа любой сосудистой катастрофы, будь то инфаркт или инсульт, – это повреждение атеросклеротической бляшки, на которую начинают «присаживаться» тромбоциты, склеиваются, вызывают резкий рост и так уже существующего препятствия в нашей артериальной «трубе», и в конце концов или отрываются, или локально перекрывают сосуд до такой степени, что он уже не способен обеспечить поставки кислорода, отчего питаемый им участок ткани умирает. Понятно, что препарат, вызывающий «размытие» такого нежелательного нароста на атеросклеротической бляшке, очень востребован. А учитывая, что доза, обеспечивающая такой эффект, низка – то и вероятность негативных побочных эффектов также должна пропорционально снижаться.

Началось множество исследований, которые привели к тому итогу, который мы все наблюдали следующие 50 лет: аспирин занял центральное место в лечение пациентов с атеросклерозом и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений – с сопутствующими гипертензией, сахарным диабетом, курильщиков и так далее. Стали раздаваться голоса и в пользу приема аспирина просто так, для профилактики. Основания для этого были вполне рациональные.

Детальные изучения механизма антитромботического воздействия лекарства показали, что ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует гидроксильную группу в молекуле фермента циклооксигеназы и катализирует синтез простагландинов и других эйкозаноидов.

Циклооксигеназа – очень интересный фермент. В организме она находится в двух изоферментных формах, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Основная форма, ЦОГ-1, определяет физиологические функции простагландинов, в том числе контроль над гемостазом и защитой слизистых оболочек, достаточно стабильна и с готовностью отвечает на малейшие дозы аспирина. Этот эффект возникает уже при низких дозах лекарственного средства (30 мг/день), хотя, учитывая определенную индивидуальную чувствительность, дозы, используемые в настоящее время в клинической практике, обычно выше (75–325 мг).

А вот более редкий ЦОГ-2 тесно связан с воспалением. Для того, чтобы подавить его аспирином, требуются дозы, значительно превышающие антитромботические.

Антитромбоцитарный эффект аспирина связан с необратимым ингибированием ЦОГ-1 в тромбоцитах, благодаря ацетилированию остатка серина, из-за чего, как мы уже говорили выше, уменьшается образования тромбоксана А2 – одного из основных веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. То есть при приеме у пациента происходит предупреждение не только образования тромба, но и сосудистого спазма – еще одного важного механизма развития инфаркта/инсульта.

Эффективность и безопасность аспирина исследовалась не менее тщательно – она оценивалась в различных популяциях, от применения у практически здоровых лиц (так называемая первичная профилактика) до пациентов с перенесенными острым инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и заболеванием периферических артерий (вторичная профилактика). Большая часть информации, полученной в результате рандомизированных исследований на тему вторичной профилактики, была обобщена в работе Antithrombotic Trialists 'Collaboration, опубликованной журналом «Lancet» в 2009 году. Согласно этому анализу, проведенному на более чем 17 000 участников с высоким сердечно-сосудистым риском, аспирин снижает риск серьезных сердечно-сосудистых катастроф (6,7% против 8,2%), со снижением риска инсульта (2,08% против 2,54%) и острого коронарного синдрома (4,3% против 5,3%)1.

Эти цифры, хотя и выглядят незначительными для стороннего наблюдателя, на самом деле скрывают статистически огромное количество спасенных жизней. Поэтому неудивительно, что к концу первого десятилетия двухтысячных годов во всем мире пациентами с целью профилактики ежегодно употреблялось приблизительно сорок тысяч тонн (!) ацетилсалициловой кислоты2.

Положение аспирина казалось незыблемым... пока в одном крупном мета-анализе, оценивающем соотношение риск/польза от профилактического применения ацетилсалициловой кислоты (как мы помним, аспирин все же сохранил негативные черты предшественников в виде раздражения желудка вплоть до кровотечений) на основании данных 17 рандомизированных контролируемых исследований, в которые в общей сложности вошло 165000 пациентов, не обнаружилось, что общая летальность в группах с аспирином и без аспирина была фактически одинаковой, а вот риски развития опасных кровотечений перевешивали снижение рисков развития инфаркта/инсульта3.

Голый король

Перечеркивают ли эти данные результаты пятидесятилетнего клинического опыта? И да, и нет.

Если вы заметили, акцентированными оказались разные конечные точки: более ранние исследования сравнивали частоту развития инфаркта/инсульта, а более новые – летальность. Аспирин продолжает снижать частоту развития сосудистых катастроф – с этим никто не спорит. Просто с годами наблюдений врачи поняли одну важную вещь: в итоге важно не то, разовьется ли у пациента инфаркт или нет, а то, выживет ли он после этого, или умрет. Если инфаркт не развивается, а больной все равно умирает раньше – то зачем такое лекарство. Ведь получается, как в старом медицинском анекдоте: «Больной перед смертью потел? Потел. Хорошо».

Также этот новый мета-анализ показал и другой интересный аспект: одинаковой в группах с аспирином и без аспирина была не только летальность вообще, а и летальность, связанная с сердечно-сосудистыми осложнениями. До этого в медицине было распространено убеждение, что чем меньше инфарктов, тем меньше летальность.

Еще более неприятной оказалась статистика по осложнениям. Мета-анализ показал, что, действительно, риск развития инфаркта у принимающих аспирин снижался на 18%, инсульта – на 13% и транзиторной ишемической атаки (преходящего нарушения мозгового кровообращения, согласно старой отечественной терминологии) – на 21%. Однако одновременно с этим прекрасным действием аспирин усиливал риск развития кровотечения... на 50%!

Риск развития желудочных кровотечений возрастал на 52%, а еще более опасных внутримозговых – на 30%. То есть, с одной стороны, при приеме аспирина снижается риск тромбоза, а с другой, серьезно увеличивается риск развития кровотечения, причем такого, которое само по себе способно свести пациента в могилу (вспоминаем про равную в группах аспирина и без аспирина общую смертность).

Эти данные внесли значительные поправки в международные кардиологические рекомендации: если в 2016 году аспирин просто не рекомендовался для первичного профилактического приема лицам без сердечно-сосудистой патологии, то в американских рекомендациях 2019 года аспирин исчез в качестве первичной профилактики у лиц старше 70 лет с кардио-васкулярным риском, а пациенты со склонностью к кровотечениям вошли в группу противопоказаний аспириновой первичной профилактики4.

Европейские кардиологические рекомендации еще более жестко ограничивают применение ацетилсалициловой кислоты.

Даже такая угрожаемая группа, как диабетики, жестко связанная с повышенным риском развития сердечно-сосудистых катастроф, ограничены в возможностях приема аспирина только группой с высоким или очень высоким кардио-васкулярным риском. Остальные диабетики лечатся, как и лица без сахарного диабета5.

Кроме того, европейцы настаивают на отдельном изучении эффектов аспириновой профилактики у лиц с предиабетом и диабетом.

Ограничен, но не побежден

При всем при этом, аспириновая профилактика сохраняет свою эффективность и смысл у группы пациентов с уже случившимися тромботическими осложнениями (инфаркт, инсульт и т.д.).

В европейских кардиорекомендациях важное место занимает аспирин в дозе 75–100 мг в день для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда или реваскуляризацией. Кроме того, они также советуют рассмотреть вопрос аспириновой профилактики у пациентов без инфаркта миокарда или реваскуляризации в анамнезе, но с доказанной при помощи коронарографии ишемической болезни сердца. Доза при этом та же самая, 75–100 мг в день. Американцы также рекомендуют 75–100 мг аспирина в день.

Сейчас изучаются подходы с использованием других разжижающих кровь лекарств – с меньшей склонностью провоцировать кровотечения, – но пока что они не дают уверенных доказательств, заставляющих заменить этими препаратами проверенный временем аспирин в плане масштабного применения, хотя у пероральных антикоагулянтов типа варфарина или прямых пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран, эдоксабан, ривароксабан) есть своя прочная ниша в виде, например, фибрилляции предсердий, особенно в сочетании с другой тяжелой патологией6.

Ну, и самое последнее: низкодозовой аспирин (в комбинации с магнием) рекомендован в качестве профилактики тромбозов, связанных с COVID-19. В качестве наглядного примера обоснований его применения в этой ситуации можно продемонстрировать данные обсервационного исследования, опубликованного в конце 2020 года в «Anesthesia and Analgesia». Согласно его данным, принимающие аспирин на 43% реже попадали в реанимацию, на 44% реже подключались к аппарату ИВЛ и на 47% реже умирали в больнице7.

Нужен ли сердечникам аспирин?

Ивовая ветвь надежды

Кардиологический король

Голый король

Ограничен, но не побежден

Примечания