Некслетол – новый удар по холестерину

В последней декаде февраля FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, основной фармрегулятор США) одобрило лекарство под названием Nexletol (Некслетол) – первое за последние два десятилетия таблетированное средство для снижения холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), не относящееся к группе статинов., а также и его комбинированную форму Некслизет (Nexlizet)1.

Ожидается, что Некслетол буде в продаже с 30 марта, а Некслизет – с июня 2020 года.

Что это за препараты и почему за их выпуском на рынок с таким интересом следят кардиологи всего мира?

 

«Плохой холестерин»

Широко известно, что развитие атеросклероза и связанных с ним тяжелых болезней типа инфаркта и инсульта напрямую зависит от уровня «плохого», как говорят в народе, холестерина – то есть липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также триглицеридов. Поэтому врачи в любой точке земного шара делают основной акцент на снижение именно этих соединений в крови пациентов.

Ранее основная часть надежд возлагалась на диету, но с последние десять лет кардиологические руководства почти повсеместно перешли на обязательное назначение статинов – группы препаратов, фармакологически снижающих «плохой» холестерин путем блокирования его образования2 3.

 

Холестерин, циркулирующий в крови, не может сам по себе доставляться к клеткам. Для этого он должен «прицепиться» к какому-либо белку, который его перенесет. Такие специальные транспортные белки называют аполипопротеидами (аполипопротеинами), а сам комплекс «белок-холестерин» – липопротеидом (липопротеином). Таких комплексов всего четыре: липопротеиды высокой, низкой, очень низкой плотности и хиломикроны (триглицериды).

Липопротеиды высокой плотности транспортируют холестерин в печень, откуда он с легкостью удаляется, а все остальные – к периферическим органам и тканям, где он «оседает». Именно холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности составляет основную часть атеросклеротической бляшки.

 

Однако контролировать уровень холестерина должным образом врачам удается далеко не всегда. Особенно это качается случаев так называемых «семейных» гиперхолестеринемий, когда изменение липидного профиля обусловлено генетическими дефектами.

 

Семейные гиперхолестеринемии – ряд наследственных заболеваний, характеризующийся наличием генетических дефектов, которые приводят к резкому и упорному повышению уровня холестерина в крови.

Семейные гиперхолестеринемии могут характеризоваться как изолированным повышением уровня холестерина липопротеидов при нормальном уровне триглицеридов, так и повышением уровня триглицеридов с или без повышения уровня холестерина липопротеидных фракций. Они часто имеют связь не только с ишемической болезнью сердца, но также и с диабетом и другими тяжелыми заболеваниями4.

 

В таких случаях обычно назначается комбинация статинов с препаратом иного механизма действия.

Наиболее часто в этой роли выступают Эзетимиб (препятствующий всасыванию холестерина в кишечнике) и так называемые ингибиторы PCSK9 (блокаторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 – фермента, играющего ключевую роль в метаболизме липопротеидов низкой плотности).

Однако Эзетимиб  может вызвать тяжелое поражение печени, а ингибиторы PCSK9 – это моноклональные антитела и стоимость лечения ими пока еще астрономически высока. Именно потому фармакологи продолжают искать другие соединения, которые обладают механизмом действия, отличным от статинов, но при этом могут комбинироваться с ними и финансово доступны широким слоям населения.  

 

Бемпедоевая кислота

Бемпедоевая кислота, являющаяся основной Некслетола и Некслизета, относится именно к таким средствам. Это вещество – ингибитор АТФ-цитратлиазы, фермента, который, как ГМГ-КоА редуктаза (фермент, на которые «нацелена» терапия статинами), катализирует одну из реакций синтеза холестерина в печени. Итогом является не только снижение синтеза холестерина, но и уменьшение уровня липопротеидов низкой плотности в крови, осуществляемое через активацию рецепторов липопротеидов низкой плотности.

Введение бемпедоевой кислоты в сочетании с максимально переносимой дозой статинов, без разницы, используются при этом с другие модификаторы липидного профиля или нет, снижает холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин остальных липопротеидов (так называемый холестерин-не-ЛПВП), аполипопротеин В и общий холестерин у пациентов с гиперлипидемией, но при этом не трогает  «хороший» холестерин липопротеидов высокой плотности.

 

Аполипопротеин В (апоВ) – это единственный транспортный белок липопротеидов низкой плотности и основной – для хиломикронов, липопротеидов очень низкой плотности и их остатков, напрямую связанных с развитием атеросклероза.  Уровни апоВ в крови считаются даже более достоверным индикатором риска атеросклероза, чем общий холестерин или холестерин липопротеидов низкой плотности.

 

Некслетол, когда назначается в качестве монопрепарата, способен снизить уровень холестерина липопротеидов низкой плотности на 18%, а, согласно данным более поздних стадий клинических испытаний – даже на 38% по сравнению с плацебо5. Процесс, катализируемый  АТФ-цитратлиазой, находится выше в каскаде превращений, чем  процесс, катализируемый ГМГ-КоА редуктазой, к тому же АТФ-цитратлиаза не активна в скелетных мышцах. Последнее очень важно для атеросклеротических больных – ведь известно, что около 90% всех случаев непереносимости терапии статинами связаны с мышечными симптомами.

Уменьшает количество побочных эффектов и тот факт, что бемпедоевая кислота относится к группе пролекарств – она активируется в печени, а выводится в виде неактивных конъюгатов почками.

Кроме того, и Некслетол, и Некслизет могут приниматься вне зависимости от еды – их биодоступность (то есть процент «попадания в цель») не испытывает никакого влияния от одновременного принятия пищи. Эффективность бемпедоевой кислоты не зависит от расы, пола или возраста, что тоже важно для пациентов с гиперхолестеринемией5.

Основными же побочными эффектами являются гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в крови) и разрыв сухожилия, развивающиеся вне зависимости от пола или возраста. Однако частота таких осложнений очень низка.

 

Гиперурикемия

Так, согласно данным прошедших клинических испытаний, из у 26% лиц с исходно нормальным уровнем мочевой кислоты в крови гиперурикемия наблюдалась один или несколько раз (в группе плацебо – у 9,5%). Также у всего лишь 3,5% получавших Некслетол пациентов эта гиперурикемия оказалась клинически значимой, то есть вызвала расстройства, замеченные пациентом, а не только обнаружилась при лабораторном скрининге. В группе плацебо при этом такие случаи наблюдались у  1,1% человек.

Повышение уровня мочевой кислоты обычно происходит в течение первых 4 недель от начала лечения и сохраняется на протяжении всего периода терапии.

Почему это опасно?

Повышенная концентрация мочевой кислоты в крови может привести к развитию подагры. Именно на симптомы подагры пожаловались 1,5% пациентов из группы получавших Некслетол и 0,4% человек из контрольной группы, получавшей плацебо.

Риск развития подагры был выше у лиц, у которых подагра уже хотя бы раз манифестировала. При приеме Некслетола «подагрики» дали 11,2% обострений, а лица из контрольной группы – всего лишь  1,7%. Хотя надо сказать, что Некслетол также достоверно (хотя и редко) может вызвать подагру и у лиц, никогда ей не болевших – 1,0% среди принимавших Некслетол против 0,3% среди лиц из контрольной группы.

В принципе, медики не особенно боятся этого осложнения – уровни мочевой кислоты хорошо контролируются, плюс возможно назначение препаратов, снижающих ее уровни.

 

Разрыв сухожилия

Бемпедоевая кислота оказалась связана и с повышенным риском разрыва или травмы сухожилия. Согласно данным клинических испытаний, разрыв сухожилия наблюдался у 0,5% пациентов, получавших Некслетол, а у пациентов из контрольной группы не наблюдался вообще, что делает даже эту малую цифру достоверной. Чаще всего повреждались сухожилия запястья, предплечья и ахиллово сухожилие.

Это позднее осложнение. Оно может встречаться и спустя месяцы после начала терапии. Чаще всего ему подвержены пациенты старше 60 лет, лица, принимающие глюкокортикостероиды или фторхинолоны, а также пациенты с почечной недостаточностью или те, у кого уже были диагностированы какие-то болезни или повреждения сухожилий.

 

В целом, получившийся препарат более выигрышно смотрится по числу и выраженности осложнений на фоне своих предшественников-статинов, однако это не делает его их конкурентом.

Почему же так?

 

Статины или Некслетол?

Эксперименты с бемпедоевой кислотой проводились австралийскими учеными на обезьянах еще в 70-е годы прошлого века, но серия исследований так называемой 3 фазы, изучающих эффективность и безопасность терапии Некслетолом и Некслизетом, была закончена только в 2018 году.

И хотя вначале физиологи считали, что они смогут заменить статины полностью, сейчас производитель (которым выступает компания Esperion Therapeutics) рекомендует их только при двух состояниях – в качестве дополнения к диетным ограничениям и терапии статинами в максимально переносимых дозах в рамках антиатеросклеротической терапии взрослых лиц с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или же тех, у кого диагностированы осложнения связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний (типа инфаркта или инсульта), требующие дополнительного снижения холестерина липопротеидов низкой плотности.  

Отчего же препарат, настолько безопасно снижающий уровни «плохого» холестерина», занял такую странную, слишком узкую для своих возможностей нишу?

Обратимся к клиническим исследованиям.

В исследовании CLEAR Serenity бемпедоевая кислота изучалась у пациентов с непереносимостью статинов. Было показано, что в сравнении с плацебо через 24 недели приема Некслетола в стандартной дозе, в которой его сейчас будут производить – то есть 180 мг в сутки, – уровень липопротеидов низкой плотности снижался на 21%, а профиль переносимости препарата был сопоставим со статинами6. При этом в качестве «приятного бонуса» даже оказалось, что частота развития сахарного диабета на фоне терапии бемпедоевой кислотой была в 2 раза меньше, чем на фоне плацебо.

Однако доказательную медицину интересуют так называемые «конечные точки». Например (в случае с бемпедоевой кислоты), не на какой процент упадет уровень холестерин в результате приема препарата, а насколько в результате этого падения уменьшатся цифры смертности. А то иначе получится, как в нехорошем медицинском анекдоте: «– Больной перед смертью потел? – Потел. – Хорошо».

И вот тут у бемпедоевой кислоты и лекарственных средств на ее основе рисуются далеко не такие радужные перспективы.

Так, в исследовании CLEAR Harmony бемпедоевую кислоту назначали пациентам с клинически значимым атеросклерозом и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, у которых лечение статинами в максимальных дозах не могло уменьшить уровень липопротеидов низкой плотности до целевых уровней. Через 52 недели наблюдения частота серьезных сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов в группе лиц, принимавших бемпедоевую кислоту, составила 4,5%, а в контрольной группе, принимавшей плацебо – 5,7%. То есть разницы между этими двумя группами не было – холестерин снижался, а смертность от инфаркта и инсульта оставалась такой же7.

Поэтому ученые почти сразу же переключились на исследование профилей эффективности и безопасности применения бемпедоевой кислоты в комбинации со статинами и Эзетимибом. Прием бемпедоевой кислоты и Эзетимиба приводил к снижению ЛПНП на 43%, при добавлении к статинам в максимально переносимой дозе  – на дополнительные 35%.

Сейчас считается, что обе рецептурные формы бемпедоевой кислоты (Некслетол и Некслизет)  должны использоваться главным образом только в качестве дополнительной терапии у людей, которые уже принимают максимально переносимую ими дозу статинов, но при этом сохраняют высокий уровень липопротеидов низкой плотности.

Однако Esperion Therapeutics хочет доказать, что ее препараты способны снизить и конечные точки. Для этого они начали клиническое исследование под названием CLEAR Outcomes, в которое, как ожидается, войдут 12 600 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с высоким риском их развития и с непереносимостью статинов. Исследование CLEAR Outcomes должно отрапортовать  о результатах уже к 2022 году8.

 

Так бежать в аптеку или нет?

Для пациентов с высоким уровнем холестерина уже существует достаточно много препаратов на выбор, включая статины, известные медицине в течение десятилетий, и недавно появившиеся на рынке ингибиторы PCSK9. Примечательно, что Некслетол и Некслизет имеют те же показания, что и ингибиторы PCSK9, но при этом обладают гораздо меньшей ценой (Так, на конференции для журналистов представители Esperion Therapeutics сообщили, что оптовая цена на Некслетол и Некслизет для резидентов США составит примерно 10 долларов за таблетку или около 3650 долларов в год. Эта сумма значительно меньше, чем та, которую пациенты тратят на ингибиторы PCSK9), и тем становятся им прямыми конкурентами9.

Однако, судя по опубликованным данным, похоже, что ингибиторы PCSK9 лучше справляются со снижением уровня липопротеидов низкой плотности – так, в качестве монотерапии они снижали уровень ЛПНП примерно на 60%, а Некслетол и Некслизет – на 38% максимум10.

Тем не менее, врачи, безусловно, будут рассматривать Некслетол и Некслизет в качестве альтернативы лечения для некоторых пациентов, которые не могут принимать традиционные статины или не реагируют на терапию ими. Выбор здесь уже будет зависеть и от финансов пациента – и от его удобства. Ведь Некслетол и Некслизет – это таблетки, а ингибиторы PCSK9З имеют лишь инъекционные формы, что во многих случаях затрудняет процесс лечения.

Примечания

Количество просмотров: 633.
Добавить комментарий