Фолиевая кислота и синдром поликистозных яичников

Фолиевая кислота (витамин В9, или витамин Вс) – витамин, который заслуженно и давно находится в списке важнейших лекарств ВОЗ1. Он необходим для многих процессов, протекающих в человеческом организме – формирования нервной системы у плода, синтеза и репарации нуклеиновых кислот РНК и ДНК и созревания эритроцитов, ресинтеза метионина, обмена аминокислот у взрослого человека, – но особенно важен для сохранения женского здоровья. Недаром даже самое его открытие было произведено женщиной и связано с женщинами.

В 1931 году англичанка Люси Уиллс и ее коллеги, изучая анемию у беременных женщин Индии, по каким-то неизвестным причинам не поддававшуюся лечению кобаламином, хотя и носившую все признаки его дефицита, обнаружили нового представителя семейства витаминов В. Содержался он в дрожжах. Вернее, в дрожжевой пасте под названием мармит, которую так любят англичане и которая совершенно непопулярна за пределами их родины.

Через десять лет группа Митчелла выдела этот витамин из листьев шпината, а 1945 году, после определения химического строения, он получил название фолиевая кислота (от «folium», «лист») или фолацин2.

Фолиевая кислота и фолаты

Фолиевая кислота состоит из остатка птероевой кислоты, связанного с одной молекулой L-глутамата. В таком виде витамин лучше всего усваивается («у него высокая биодоступность», как говорят медики) и потому используется фармакологами для производства лекарственной формы В9 и технологами при обогащении пищевых продуктов. Исходно же в продуктах питания такая форма мало распространена3.

Еще одной формой витамина В9 являются фолаты. Фолаты – это производные фолиевой кислоты. В базе у всех у них птероилглютаминовая кислота, но различная степень восстановления углеродным компонентом и/или длина глутаматной цепочки.

Именно фолаты – вернее, их восстановленная активная форма под названием «тетрагидрофолат», – а не фолиевая кислота, оказывают все биологические эффекты в организме4. Они участвуют во множестве обменных и репаративных процессов, которые уже упоминались выше, служат кофакторами огромного количества реакций синтеза: аминокислот, в том числе нуклеиновых кислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, других витаминов. Фолатам свойственно антидепрессивное (через влияние на действие образование серотонина в головном мозге) и гастропротекторное (путем повышения содержания холина) действие5.

В отличие от фолиевой кислоты, фолаты попадают в организм с едой, а не синтезируются. Они широко распространены в природе – зелень содержит просто огромные их количества. Укроп, петрушка, шпинат, зеленый лук, цветная капуста – все это эталонные источники фолатов. Также фолаты содержатся в бобовых и мясе (в том числе субпродуктах – печени, почках), яйцах, твороге и меде. Однако при тепловой обработке большая часть фолатов разрушается, что стоит учитывать, планируя свой рацион6.

Фолаты также могут продуцироваться нормальной микрофлорой кишечника.

Недостаток В9

Дефицит витамина В9 возникает, как и дефицит других витаминов – когда снижено поступление, повышено потребление или когда поступающее нормальное количество по каким-то причинам (чаще всего из-за хронических болезней желудочно-кишечного тракта) не может усвоиться. Например, так называемая эндогенная (то есть имеющая внутреннюю причину) вторичная недостаточность фолатов развивается при поражениях печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза7.

Факторы, снижающие уровни фолатов в организме8

генетически обусловленные дефекты ферментов, препятствующие всасыванию фолиевой кислоты и/или образованию ее активных метаболитов в организме (дефекты дегидрофолатредуктазы, метилтетрагидрофолатредуктазы);
нарушение всасывания в кишечнике вследствие хронического воспаления двенадцатиперстной и тощей кишок;
патология почек;
затяжные и хронические инфекции;
прием некоторых лекарств, угнетающих соответствующие ферменты.

Фолиевая кислота важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей, в частности для образования эритроцитов, и нормального развития плода9.

В наше время дефицит В9 связывают с огромным количеством разнообразной патологии, в том числе и с повышением риска развития инфарктов и инсультов. Считается, что фолиевая кислота обеспечивает профилактику глубоких венозных тромбозов и эмболий. Появляются в научной литературе и данные, которые указывают на активное участие этого витамина в таких тонких процессах, как формирование эпигенетической регуляции экспрессии генов10.

У женщин же дефицит фолиевой кислоты формирует симптоматику, значительно снижающую качество жизни и ухудшающую самочувствие: повышенная утомляемость, ухудшение памяти, слабость, головная боль, бледность кожи и слизистых, – а также приводит к нарушению состава красной крови и угнетению иммунитета. Еще в 60-х годах прошлого века появились первые публикации, свидетельствующие о том, что нарушение обмена фолатов и дефицит фолиевой кислоты у беременных могут повышать риск самопроизвольного прерывания беременности и вызывать развитие дефектов нервной трубки у плода, однако еще долгое время ученые спорили, что именно оказывает защитное воздействие в этом случае – сами фолаты или другие компоненты поливитаминов.

Ситуация прояснилась в 1991 году. MRC Vitamin Study Research Group опубликовала в журнале «Lancet» результаты своего масштабного исследования, которые свидетельствовали – в репродуктивной системе главная роль принадлежит именно фолиевой кислоте11.

Фолаты и женское здоровье

Вопрос о влиянии фолиевой кислоты и ее производных на функцию яичников ученые начали поднимать еще в конце 1960 года. В процессе исследований на незрелых крысах было доказано, что у самок избыток или недостаток фолатов частично подавляет овуляцию12. Также в животных моделях, но уже на макаках-резус, обнаружилось, что, по сравнению с животными, получавшими нормальное питание, диета с ограничением фолатов приводит у обезьян к нарушению менструального цикла и к постепенному снижению женских половых гормонов эстрадиола (в предовуляторный период) и прогестерона (в лютеиновой фазе). Когда же провели биопсию яичника такого животного, получавшего бедное по витамину В9 питание, то увидели существенные тканевые изменения – вырождение фолликулов, увеличение атретических фолликулов, а также истощение клеток гранулезы и отсутствие желтого тела13.

Сама взаимосвязь между фолиевой кислотой и метаболизмом эстрогенов начала изучаться начиная с 1970-х годов. Ученых интересовало в первую очередь участие все шире принимаемых женщинами оральных контрацептивов в снижении уровня фолатов в сыворотке крови, которое, теоретически, должно было возникать из-за нарушения их всасывания в кишечнике.

Однако исследования связи не нашли14. Более того, следует признать, что и сорок лет спустя вопросы взаимодействия половых гормонов и метаболизма фолиевой кислоты все ещё остаются спорными15.

Однако ученые пошли другим путем.

Превращения гомоцистеина

Дело в том, что обмен фолатов в организме является одним из звеньев другого, одноуглеродного обмена, который включает в себя несколько биохимических циклов, занятых переносом метильных групп с одних соединений на другие. Поступающие с пищей фолаты, быстро восстанавливающиеся в печени до тетрагидрофолата, являются субстратом для этого процесса.

Одно из производных тетрагидрофолата идёт на биосинтез нуклеотидов, необходимых для построения ДНК и РНК. Другое, 5-метилтетрагидрофолат – важный источник метильных групп для превращения неоптимального с точки зрения физиологии гомоцистеина в полезный метионин, который нужен нам, чтобы «давать» метильные группы для таких важных процессов, как, например, защита ДНК от мутаций.

Гомоцистеин же образуется из метионина после того, как тот отдаст свою метильную группу. Самостоятельной биологической роли у гомоцистеина нет, но при накоплении в больших, нефизиологических количествах он становится токсичным. Поэтому организм активно пытается от него избавиться – так что даже путей его утилизации имеется несколько, и один из самых главных среди них – как раз перенос метильной группы от фолатов и превращение в метионин16.

Нобелевский лауреат Винсент дю Виньо, открывший гомоцистеин в 1932 году. Источник: wikimedia.org.

Метионин и гомоцистеин постоянно превращаются друг в друга в замкнутом цикле с помощью метильных групп, поступающих из цикла обмена фолатов. При дефиците фолатов или нарушении их обмена процесс превращения гомоцистеина в метионин нарушается. Это приводит к тому, что метионин, «сбросив» метильную группу, превращается в гомоцистеин, а восстановиться уже не может.

Гомоцистеин же накапливается в избыточных количествах и оказывает токсические эффекты.

Надо отметить, что гомоцистеин превращается не только путем реметилирования (в котором участвует фолиевая кислота и ее производные наряду с некоторыми витаминами группы В и бетаином, который также способен эффективно отдавать метильную группу), но и путем трансульфирования17.

Токсический гомоцистеин

Избыток гомоцистеина способен оказывать разнообразные негативные эффекты в самых разных тканях.

Так, кардиологи винят его в так называемой эндотелиальной дисфункции – то есть в поражении внутренней выстилки сосудов, приводящей к потере ими специфических биорегуляторных функций. Именно эндотелиальная дисфункция считается одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза и тромбоэмболий, приводит к инфарктам и инсультам18. Также гомоцистеин негативно влияет и на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада. Предполагается у него взаимосвязь и с инсулинорезистентностью19.

У женщин же высокие уровни гомоцистеина могут быть причиной таких осложнений беременности, как привычная потеря плода, гестозы, плацентарная недостаточность, задержка развития плода. При этом ряд авторов даже допускает, что гомоцистеин не только обладает непосредственной нейротоксичностью, но и, влияя на формирование плаценты, может создавать условия гипоксии для формирующегося мозга и служить отдельным фактором риска развития шизофрении20.

Причин повышения гомоцистеина достаточно много.

Это и ряд заболеваний (сахарный диабет, псориаз, болезни щитовидной железы или почек), и фармпрепараты со свойством снижать уровни фолатов в плазме крови, и неправильный образ жизни (алкоголь, курение, гиподинамия), и просто пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В.

Гомоцистеин и фолаты

Для нас же важно другое его свойство: повышение гомоцистеина – это ранний и очень точный (даже точнее, чем прямое определение фолатов в крови) маркер дефицита витамина В9. Уровни этих двух веществ тесно связаны между собой – так, в мета-анализе «Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine» было показано, что влияние фолата на концентрацию гомоцистеина в крови является дозозависимым: чем выше доза первого, тем серьезнее снижается второй21.

Связь эта прослеживается и в исследованиях, изучавших метаболизм фолатов и секрецию гомоцистеина при синдроме поликистозных яичников. У женщин, больных этим синдромом, нашли и повышение гомоцистеина22.

С другой стороны, не новость, что у женщин с синдромом поликистозных яичников находят значительное нарушение структуры и функции эндотелия – той самой внутренней эпителиальной выстилки. Так же давно и хорошо известно, что от особенности эндотелия и баланса эндотелиальных факторов, контролирующих тонус сосудов, зависит сосудо- и фолликулообразование, а также формирование так называемого доминантного фолликула, ответственного за нормальный, продуктивный цикл23. Степень повреждения эндотелия играет важную роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников и, по мнению ряда авторов, влияет на развитие и прогноз этого заболевания24.

Поэтому неудивительно, что все большее количество ученых сейчас склоняется к мнению о том, что дефицит витамина В9 является риском развития гипергомоцистеинемии, которая, в свою очередь, нарушает развитие фолликула и созревание яйцеклетки, чем препятствует наступлению беременности25.

Пить или не пить?

Есть ли на данный момент какие-то жесткие рекомендации по употреблению витамина В9 для лечения или профилактики синдрома поликистозных яичников? Нет. Связь между фолатами и гомоцистеином, равно как и особенности развития патологических изменений при синдроме, до сих пор исследуются. Интересует ученых и время развития, а также частота описанных изменений, «процент» участия гомоцистеина в эндотелиальной дисфункции.

С уверенностью можно сказать лишь одно – при полноценной сбалансированной диете, обеспечивающей нормальные уровни витамина В9 и его активных форм в крови, женский организм гораздо дольше и эффективнее сохраняет здоровье.