В9 – женский витамин

Многие знают о том, что витамин В9 безопасен, и еще больше людей уверены, что это витамин, дефицит которого в настоящее время практически невозможно вызвать  – ведь посмотрите, сколько его содержится в бобах. А в шпинате! А в мясе! А в яйцах!... «Позвольте, но зачем же тогда ВОЗ поместила его в список важнейших лекарств?» – спросит критически настроенный  читатель. И будет абсолютно прав.

Несмотря на то, что фолиевая кислота и ее «родственники», все вместе представляющие то, что мы называем витамин В9, в большом количестве находятся в практически всех продуктах плюс добавочно синтезируются микрофлорой кишечника, существует ряд ограничений, которые не позволяют нам смотреть на их употребление сквозь пальцы.

В первую очередь, это малая биодоступность. В9, поступающий с пищей, из-за особенностей превращения в кишечнике и печени усваивается далеко не весь. Кроме того, в ряде продуктов (в тех же бобах, например) находятся и вещества, мешающие его всасыванию.

Во вторых, существует ряд абсолютно физиологических состояний, сопровождающихся недостатком витамина В9, который, если его не скомпенсировать, приводит к критическим последствиям.

И, в-третьих, избыток фолатов также может быть связан с отнюдь не полезными для организма изменениями.

Однако по порядку.

Женский витамин

Фолиевую кислоту нашла знаменитый английский врач и исследовательница Люси Уиллс. В 1931 году, изучая анемию у беременных женщин Индии, она обнаружила вещество, позволяющее вылечить особый вид мегалобластной анемии, которая отчего-то не хотела вести себя стандартно и не отвечала на назначение «чистого» витамина В12. Уиллс с самого начала предположила, что анемия эта лишь родственна пернициозной по происхождению, но не является ею, и что причина малокровия женщин и дефектов развития у их детей кроется в неправильном питании, – и стала активно экспериментировать с рационом беременных. Каково же было ее удивление, когда оказалось, что излечение наступало после употребления пациентками мармита – соленой дрожжевой пасты, столь любимой англичанами и совершенно непопулярной за пределами Великобритании. Биохимики поняли, в каком направлении следует вести поиски – и уже в 1941 году выделили чистую фолиевую кислоту, которую в прошлом веке (а в англоязычной литературе иногда и по сей день) долгое время называли «фактором Уиллс».

Люси Уиллс. Источник: wikipedia.org.

Следующим этапом в истории витамина В9 стало решение FDA в обязательном порядке обогащать продукты фолатами в качестве профилактики патологий беременности, принятое в 1998 году. В настоящее время, помимо США и Канады, фолат добавляется во все крупы и зерновые продукты в семидесяти девяти странах1. Связано это в основном с тем, что дефицит витамина В9 – не такая уж и редкая вещь при вынашивании и кормлении ребенка.

Без фолата – никуда

Министерства здравоохранения восьмидесяти одной страны мира признали абсолютную необходимость фолиевой кислоты и ее производных не просто так. Фолаты требуются для развития нервной системы эмбриона, синтеза и репарации нуклеиновых кислот и созревания эритроцитов, ресинтеза метионина, метилирования и метаболизма аминокислот – словом, фактически для всех процессов, которые обеспечивают рост, развитие и репарацию человеческого организма.

Витамин В6 опосредовано влияет на метаболизм катехоламинов, способствует образованию серотонина в головном мозге, осуществляя таким образом антидепрессивное действие. Кроме того, фолиевая кислота повышает содержание холина, препятствуя жировой инфильтрации печени и улучшая функционирование кишечника2.

Однако самой чувствительной категорией к недостатку витамина В9 остаются дети на этапе их внутриутробного развития. Дело в том, что фолаты участвуют в одном из самых главных процессов эмбриогенеза – формировании так называемой нервной трубки, то есть первичного образования эктодермы, из которого позже развивается вся нервная система человека.  Если этот процесс нарушен, исходом может стать как смерть ребенка внутриутробно (например, при анэнцефалии), так и патологии типа spina bifida (незаращение позвоночника), с которыми не всегда успешно борется современная нейрохирургия.  Эти пороки развития встречаются с частотой от 0,2 до 2,0 на 1000 новорожденных и по распространенности следуют сразу за врожденными пороками сердца3. 3% выкидышей связаны именно с ними.

Кроме проблем с заращением нервной трубки, недостаток витамина В9 может приводить и к другим врожденным дефектам: врожденным порокам сердца, редукции конечностей, хромосомным синдромам.

Еще с 60-х годов прошлого века медики знали, что нарушения метаболизма фолатов и дефицит фолиевой кислоты у беременных женщин могут влиять на риск самопроизвольного прерывания беременности и дефект нервной трубки у плода, но вопрос, обладает ли протекторным эффектом сам витамин В9 или другие компоненты поливитаминов, оставался открытым вплоть до 1991 года, когда, наконец, «MRC Vitamin Study Research Group» опубликовала результаты масштабного исследования, убедительно доказывающие исключительную роль фолиевой кислоты в репродуктивной системе4. Обогащение фолиевой кислотой продуктов в США и Великобритании снизило число фолатзависимых пороков на 30 %.

У взрослых людей дефицит В9 ведет, в первую очередь, к анемии. Нарушающийся процесс превращения уридилатов в тимидилаты  приводит к тому, что в ДНК тиминовые нуклеотиды частично замещаются на уридиновые, из-за чего тут же начинают страдать две самые быстро «быстрые» обновляющиеся клеточные группы организма: гемопоэтическая и эпителиальная. Возникает характерная анемия, падает число тромбоцитов и лейкоцитов, на губах образуются трещины, язык становится сухим и как бы лакированным, заживление ран ухудшается. Поражение эпителиальной выстилки желудочно-кишечного тракта приводит к эзофагитам, гастритам, энтеритам и поносам; иммунной системы – к снижению иммунитета и длительным и рецидивирующим инфекциям, субфебрилитету.

Дефицит фолатов у мужчин также приводит к нарушению ДНК в сперматозоидах и увеличивает риск угрозы рождения нездорового потомства5.  

Дефицит фолатов – причины

Причины, приводящие к таким состояниям, можно условно разделить на пять групп:

1) Неадекватное потребление

В эту группу в первую очередь относятся алкоголики и лица, редко и мало употребляющие свежие зеленые овощи или зерновые продукты.

Алкоголь  не только уменьшает потребление здоровой пищи, но и препятствует энтеропатической реабсорбции витамина В9, его метаболизму и почечной экскреции. У 60% мужчин с хроническим алкоголизмом нарушен фолатный статус6. Даже при умеренном потреблении алкоголя, составляющем 240 мл красного вина в день или 80 мл  водки в день в течение 2 недель может значительно снизить концентрацию фолата в сыворотке у здоровых мужчин7.

2) Нарушение всасывания и неадекватное усвоение

Для оказания своих эффектов витамин В9, который в природе представлен так называемыми связанными фолатами,  должен подвергнуться гидролизу в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Если этому что-то мешает – возникает дефицит.

Точно так же дефицит может возникнуть и при нарушении превращений фолиевой кислоты в печени – где она восстанавливается до тетрагидрофолата, основной активной формы витамина В9.

Также всасыванию и усвоению мешают алкоголь и прием противосудорожных препаратов, метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты, оральных контрацептивов, врожденная или приобретенная мальабсорбция фолата, острые инфекционные энтериты8.

4) Увеличенная потребность

Некоторые физиологические состояния сопровождаются повышением потребности в витамине В9. В первую очередь это беременность и лактация, грудной возраст у детей, усиленный метаболизм.

5) Повышенная экскреция

Повышенное выведение фолатов наблюдается при патологиях почек. Особенно этому подвержены пациенты, находящиеся на диализе (перитонеальном или гемодиализе).

Функциональная недостаточность фолатов также может развиваться при сопутствующем дефиците витамина В12.

Оценка адекватности фолатного статуса

Витамин В9 и здоровье

Учитывая участие фолатов в огромном количестве самых актуальных для человеческого организма процессов, логично было бы предположить, что их воздействие может распространяться на лечение или профилактику не меньшего множества заболеваний, связанных с нарушением этих процессов, помимо уже упомянутых выше врожденных пороков у детей и анемии у беременных. Однако оказалось, что это не совсем верно. Так, например, несмотря на то, что фолаты снижают уровень гомоцистеина, который вызывает эндотелиальную дисфункцию – один из основных  механизмов реализации ишемической болезни сердца, – защитить от ИБС или от инсульта они не в состоянии11. То есть достижение промежуточной точки (нормализация уровня гомоцистеина)  не приводит почему-то к достижению конечной точки (снижение смертности, заболеваемости и т.п.).

И все же в ряде случаев фолаты просто незаменимы.

• Течение и исходы беременности

Выше уже упоминалось, что простое обогащение фолатами продуктов на уровне страны помогло США снизить число врожденных пороков развития нервной системы практически на треть. Так же при этом наблюдались удлинение сроков гестации и уменьшение частоты выкидышей. Менее выражена, но все же существует и аналогичная тенденция в плане предотвращения развития пороков сердца12.

Современные исследования продолжают подробно изучать тему пользы фолиевой кислоты в дополнительных дозах для женщины и плода, так как простая статистика говорит, что около 50% беременностей являются незапланированными, и, следовательно, женщине необходимо всегда поддерживать свой статус витамина В9 адекватным, поскольку «работа» фолатов начинается с самых ранних сроков гестации.

• Расстройство аутистического спектра (детский аутизм, атипичный аутизм, синдром Аспергера и т.п.)

Расстройство аутистического спектра (РАС) – это возникшее в младенчестве или детстве расстройство психического развития, характеризующееся трудностями в общении и взаимодействии с другими людьми, ограниченными интересами и часто повторяющимися поведенческими действиями. Причины его до сих пор окончательно не ясны. Однако большое число исследований говорит о том, что фолаты могут уменьшить (на 38% в отдельных группах) риск развития РАС13.

С достоверностью можно утверждать, что это так у матерей, которые принимали какие-либо лекарства, нарушающие обмен фолатов (например, лечились от эпилепсии), или подвергались внешнему воздействию (например, использовали какой-то бытовой пестицид во время беременности). Эффект, по всей видимости, реализуется через участие витамина В9 в процессах метилирования ДНК. Ученые не спешат распространять эти выводы на все группы беременных женщин – потому что большинство исследований в этой области на данный момент носят наблюдательный характер и потому не защищены от ошибок.

• Депрессия

Результаты многих исследований отмечают связь низкого содержания производных фолиевой кислоты с депрессией и плохим ответом на антидепрессантную терапию. Механизм этой связи до сих пор не ясен, но предполагается, что она реализуется за счет изменения процессов метилирования в головном мозге, синтеза нейротрансмиттеров и баланса гомоцистеин-метионин14. Также возможно, что эту связь обеспечивают и расстройства питания, наблюдаемые у людей с депрессией, а также довольно частый сопутствующий алкоголизм.

Данные исследований, а которых изучается влияние добавок фолиевой кислоты в ходе предотвращения и лечения депрессии, неоднозначны: один мета-анализ, исследовавший влияние добавок фолиевой кислоты в сочетании с антидепрессантами пришел к выводу, что ее дополнительное назначение может быть полезным15, другой – что нет16. Эффекты очень зависят о того, какая именно форма В9 была использована. Так, например, исследования, проходящие с использованием 5-метил-ТГФ, в большинстве своем показывают положительные результаты15. Великобритания и Канада на данный момент рекомендуют именно 5-метил-ТГФ в своих клинических рекомендациях по лечению депрессивных расстройств17 18.

• Рак

Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на то, что адекватное потребление фолиевой кислоты с пищей может снизить риск возникновения определенных форм рака. В нескольких эпидемиологических исследованиях была обнаружена обратная связь между потреблением фолиевой кислоты и риском развития рака прямой кишки, легких, поджелудочной железы, пищевода, желудка, шейки матки, яичников, молочной железы, мочевого пузыря19. Эти исследования не установили точную природу влияния витамина В9 на канцерогенез, но ученые предполагают, что фолат может влиять на развитие рака посредством воздействия на репликацию ДНК и деление клеток.

Тем не менее, влияние дополнительного употребления фолиевой кислоты на риск развития рака не до конца выяснено, особенно это касается лиц с колоректальной аденомой в анамнезе. Данные указывают на то, что фолат может подавлять некоторые виды рака на ранних стадиях развития и, в то же время, как ее способствовать развитию и прогрессированию рака при высокодозовом  приеме у пациентов с предраковыми состояниями20. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как фолаты из пищи и дополнительно назначаемые фармакологические формы фолиевой кислоты влияют на риск развития рака и различаются ли их эффекты в зависимости от того, сколько времени пациент их принимает.

• Сердечно-сосудистые заболевания и инсульт

Многие исследования показали, что повышенный уровень гомоцистеина связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. А так как фолиевая кислота и витамин В12 способствует снижению уровня гомоцистеина, на их применение в качестве физиологического блокатора развития сердечно-сосудистой патологии возлагались особые надежды. 

Однако оказалось, что добавки этих витаминов фактически не снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, хотя, по-видимому, и обеспечивают защиту от инсульта21. Исследование, проведенное с участием 5522 пациентов в возрасте 55 лет и старше с сосудистыми заболеваниями или диабетом из разных стран (включая те, в которых обогащение фолатами продуктов не существует), показало, что, по сравнению с плацебо, лечение витаминами группы В значительно снижало уровень гомоцистеина, но не снижало риск смерти от сердечно-сосудистых причин или инфаркта миокарда. Зато риск развития инсульта – снижало на целых 25%22.

Ученые считают, что добавки с фолиевой кислотой могут помочь в первую очередь тем лицам, у которых исходно наблюдался дефицитный фолатный статус, что реже встречается в таких странах, как США и Канада, где проходит основной массив исследований23.

• Деменция

Не все однозначно и с ролью фолиевой кислоты в предупреждении и лечении слабоумия как самостоятельной патологии или как сопровождающего другие заболевания синдрома. Доказанное участие избытка гомоцистеина в развитии деменции и болезни Альцгеймера, как и в случае с сердечно-сосудистыми болезнями, позволило предположить, что фолаты, превращая гомоцистеин в метионин, будут мешать его вредному воздействию24.

Однако большинство клинических исследований не обнаружило снижения риска развития деменции или болезни Альцгеймера, даже не смотря на то, что уровни гомоцистеина достоверно снижались. Единственным исключением для исследований, проводившихся в странах, добавивших фолаты в продукты питания, оказались женщины с исходным дефицитом витамина В9 – у них добавка фолиевой кислоты в дозе 2500 мкг/день плюс витамин В12 и витамин В6 значительно замедляла ухудшение когнитивных способностей25. Аналогичное исследование в Австралии (которая на тот момент не обогащала продукты витамином В9) показало улучшение когнитивных функций у всех пожилых пациентов с депрессией, которым добавили в рацион 400 мкг фолиевой кислоты26.

По всей видимости, как отмечает ряд авторов27, фолаты замедляют развитие слабоумия у лиц с исходно повышенным гомоцистеином.

Исследования в этой области на данный момент активно продолжаются.

Ложка дегтя (вместо заключения)

Несмотря на такие обнадеживающие в целом результаты, у фолатов есть определенные недостатки, которые не позволяют врачам рекомендовать их неограниченный прием всем категориям больных и здоровых28.

Во-первых, прием витамина В9 при мегалобластной анемии лечит анемию, но не лечит неврологическое поражение, причиняемое дефицитом витамина В12. Неврологические расстройства могут скрыто нарастать, пока не станут необратимыми.

Во-вторых, высокие дозы фолиевой кислоты, которые организм не может превратить в ТГФ, связывают с уменьшением количества и активности естественных клеток-киллеров, особого вида Т-лимфоцитов, что негативно влияет на иммунитет и, вероятно, является одним из механизмов ускорения высокими дозами фолиевой кислоты прогрессии предраковых заболеваний29.

В-третьих, все те же высокие дозы фолатов, принимаемые матерью, тормозят развитие умственных способностей у детей30.

Поэтому, принимая решение о приеме дополнительных добавок фолиевой кислоты, стоит руководствоваться рекомендациями FNB о непревышении допустимого верхнего уровня потребления (для синтетических фолатов – поскольку все описанные выше негативные эффекты не были обнаружены для естественных, пищевых форм витамина В9), которые составляют:

• 1–3 года – 300 мкг,
• 4–8 лет – 400 мкг,
• 9–13 лет – 600 мкг,
• 14–18 лет – 800 мкг (в том числе и для беременных и кормящих),
• от 19 лет – 1000 мкг (в том числе и для беременных и кормящих).

Примечания

• 1. NIH
• 2. Т. Л. Архипкина, Фолиевая кислота и её роль в репродуктивном здоровье женщин с синдромом поликистозных яичников
• 3. Вахарловский В. Г. и другие. Применение фолиевой кислоты для профилактики дефектов заращения нервной трубки у плода
• 4. MRC Vitamin Study Research Group
• 5. Lambrot R и другие. Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes
• 6. Gloria L, Cravo M, Camilo ME, et al. Nutritional deficiencies in chronic alcoholics: relation to dietary intake and alcohol consumption
• 7. Gibson A, Woodside JV, Young IS, et al. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers–a randomized, crossover intervention study
• 8. MSD manuals
• 9. Bailey RL, Dodd KW, Gahche JJ, et al. Total folate and folic acid intake from foods and dietary supplements in the United States: 2003-2006
• 10. Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline
• 11. Bazzano LA. No effect of folic acid supplementation on cardiovascular events, cancer or mortality after 5 years in people at increased cardiovascular risk, although homocysteine levels are reduced
• 12. Liu S, Joseph KS, Luo W, et al. Effect of folic acid food fortification in Canada on congenital heart disease subtypes
• 13. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, et al. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE case-control study
• 14. Huang X, Fan Y, Han X, et al. Association between serum vitamin levels and depression in U.S. adults 20 years or older based on National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006
• 15. a. b. Sarris J, Murphy J, Mischoulon D, et al. Adjunctive nutraceuticals for depression: A systematic review and meta-analyses
• 16. Roberts E, Carter B, Young AH. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis
• 17. Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines
• 18. Ravindran AV, Balneaves LG, Faulkner G, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder
• 19. He H, Shui B. Folate intake and risk of bladder cancer: a meta-analysis of epidemiological studies
• 20. Kim YI. Folate and cancer: a tale of Dr. Jekyll and Mr. Hyde?
• 21. Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial
• 22. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease
• 23. Marti-Carvajal AJ, Sola I, Lathyris D, et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events
• 24. Smith AD, Refsum H, Bottiglieri T, et al. Homocysteine and dementia: an international consensus statement
• 25. Кang JH, Cook N, Manson J, et al. A trial of B vitamins and cognitive function among women at high risk of cardiovascular disease
• 26. Walker JG, Batterham PJ, Mackinnon AJ, et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms–the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial.
• 27. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial
• 28. Johnson MA. If high folic acid aggravates vitamin B12 deficiency what should be done about it?
• 29. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women
• 30. Valera-Gran D, Navarrete-Munoz EM, Garcia de la Hera M, Fernandez-Somoano A, Tardon A, Ibarluzea J, et al. Effect of maternal high dosages of folic acid supplements on neurocognitive development in children at 4-5 y of age: the prospective birth cohort Infancia y Medio Ambiente (INMA)