Эссенциальная тромбоцитемия – когда избыток является злом

Миелопролиферативные заболевания (миелопролиферативные неоплазии, MPN), про которые мы уже говорили в статье «Миелопролиферативные заболевания – приговор или обычный диагноз?», – это группа раковых опухолей кровеносной системы, которые характеризуются чрезмерной выработкой одного или нескольких клеточных элементов: эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.

В этой статье мы уделим больше внимания одному из самых распространенных заболеваний из этой группы – эссенциальной тромбоцитемии.

Как возникают миелопролиферативные заболевания

Миелопролиферативные заболевания получили свое название от слов «миело», то есть «костный мозг», и «пролиферация», «быстрое деление» или «быстрый рост». В основе из возникновения лежит так называемое «клональное событие», то есть одно или несколько изменений ДНК в какой-то из стволовых клеток костного мозга.

В норме незрелая (т.н. «недифференцированная») стволовая клетка кровяного ростка превращается в один из трех «взрослых» клеточных элементов крови – эритроцит, лейкоцит или тромбоцит. Но если нарушение ДНК такой клетки заставляет ее непрерывно делиться, в результате возникает все больше и больше патологических стволовых клеток. Эти патологические стволовые клетки, в свою очередь, дозревают и превращаются в уже упомянутые выше «взрослых» эритроцит, лейкоцит или тромбоцит, количество которых становится ненормально высоким.

Причина, вызвавшая мутацию ДНК в стволовой клетке, в большинстве случаев остается неизвестной. Ученые «грешат» на факторы окружающей среды, ошибки клеточного деления или вероятную наследственную предрасположенность к образованию прижизненных патологических мутаций в генах. Последний риск фактор, в отличие от первых двух, является гипотетическим, доказательств его существования до сих пор нет1 2.

Эссенциальная тромбоцитемия – не исключение. В большинстве случаях ее диагностируют случайно, когда проводят исследование морфологии крови по другим причинам. Причины ее возникновения остаются неизвестными3.

Что же касается роли мутаций в возникновении эссенциальной тромбоцитемии, то, хотя существуют исследования, фиксирующие случаи возникновения этого и ряда других миелопролиферативных заболеваний у нескольких членов одной семьи, нет данных, согласно которым можно достоверно отнести все формы этой болезни к наследственным заболеваниям. Мутации в генах, приводящих к развитию этой группы патологий, возникают на протяжении всей жизни человека. Это так называемые соматические (или приобретенные) мутации.

Однако существует и отдельная форма эссенциальной тромбоцитемии, передающаяся по наследству. Ее называют семейной эссенциальной тромбоцитемией. У подавляющего большинства пациентов с такой формой наблюдается мутация гена JAK2, гена MPL или гена CALR приблизительно со следующей частотой1:

Мутация гена JAK2 – 60%.
Мутация CALR – 20–35%.
Мутация MPL – 1–4%.

Чем проявляется эссенциальная тромбоцитемия

Как правило, миелопролиферативные заболевания развиваются медленно, симптоматика или отсутствует, или настолько минимальна, что больные люди годами не обращают на нее внимания, – и старт болезни (например, с инфаркта) сразу же может стать фатальным. Типичное течение эссенциальной тромбоцитемии может быть бессимптомным в течение многих лет, однако риск осложнений при этом растет с годами: тромбоз (риск в течение года – 1–3%), кровотечения, трансформация в миелофиброз (15-летний риск – 5–10%), трансформация в другие формы (3%).

Симптоматически эссенциальная тромбоцитемия обычно проявляется неспецифически. Больного могут беспокоить:

Слабость.
Обмороки и предобморочные состояния.
Боль в груди.
Жгучая или пульсирующая боль в кистях или ступнях, обусловленная нарушением кровотока (этот симптом называется «эритромелалгия»).

Так как симптоматика связана с возникновением тромба сначала в микроциркуляторном русле, то это обуславливает характерные проявления: ощущения «мурашек» и другие парестезии кистей и стоп, скотома (слепое пятно – небольшой участок в поле зрения, в котором зрение ослаблено или полностью отсутствует), преходящие нарушения зрения, головная боль и головокружение.

Позже возникает риск и тромбоза крупных сосудов – артерий (острые коронарные синдромы, инсульт) или вен (значительно реже, в т. ч. синдром Бадда–Киари, тромбоз воротной вены).

Если тромб образуется в артерии, по которой кровь поступает к головному мозгу, это может вызвать временное прекращение притока крови к участку мозга и привести к развитию ТИА, транзиторной ишемической атаки, «прединсульта», как говорили раньше.

В этом случае больной может жаловаться на:

Головную боль.
Головокружение.
Слабость или онемение половины тела.
Нечеткость зрения или двоение в глазах.
Неразборчивую, невнятную речь.

Еще одним проявлением эссенциальной тромбоцитемии может быть кровотечения из слизистых и желудочно-кишечного тракта (около15% больных), вызванные нарушением функции тромбоцитов. Чаще всего такое осложнение наблюдается у пациентов с количеством тромбоцитов >1–1,5 млн/мкл, у которых может развиться приобретенный синдром фон Виллебранда. У 10–15% больных одновременно наблюдаются тромботические и геморрагические осложнения.

Клинические проявления кровотечения могут включать:

Образование синяков (кровоподтеков) от легкого воздействия.
Носовые кровотечения.
Кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
Кровь в каловых массах.
Кровь в моче.

Также следует помнить, что повышенная утомляемость, которая может привести к диагностическому поиску причин состояния и внезапному обнаружению повышенного числа тромбоцитов к крови, является признаком далеко зашедшего заболевания. К другим симптомам поздней стадии относятся:

Потеря веса.
Субфебрильная лихорадка.
Ночная потливость.

Также признаком возникновения эссенциальной тромбоцитемии у женщин могут быть осложнения течения беременности. В частности: выкидыш, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды и преждевременная отслойка плаценты.

Как диагностировать эссенциальную тромбоцитемию

Первым «звоночком», позволяющим врачу поставить диагноз «эссенциальная тромбоцитемия», является резкое повышение числа тромбоцитов в обычном анализе крови.

Следует провести следующие исследования:

Общий анализ периферической крови (повышение количества тромбоцитов, изменение их формы и размеров; при этом количество лейкоцитов и концентрация гемоглобина в пределах нормы или повышены).
Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга.

Молекулярные исследования (у 90% больных наблюдается 1 из 3-х драйвер-мутаций, описанные выше; при этом у 10–15% больных их не обнаруживают).

Как правило, для постановки диагноза врач сначала исключает другие причины увеличения количества тромбоцитов. Так, при вторичной, реактивной тромбоцитемии, вызванной другим заболеванием, количество тромбоцитов также может быть очень высоким. Причинами такого вторичного повышения тромбоцитов могут быть:

Воспалительное заболевание, например, активное течение артрита или воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта.
Железодефицитная анемия.
Недиагностированная злокачественная опухоль (не клеток крови).
Отсутствие селезенки (селезенка была удалена в прошлом).

Поэтому в списке исследований есть и такие анализы, как ферритин, СОЭ, СРБ и другие, в зависимости от направления диагностического поиска врача.

У пациентов с реактивной тромбоцитемией после устранения вызвавшей ее причины количество тромбоцитов в крови должно вернуться к норме.

Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Основная цель лечения пациентов с эссенциальной тромбоцитемией – это предупреждение образования тромбов и кровотечений.

При составлении плана лечения эссенциальной тромбоцитемии врачи учитывают разные факторы риска: возраст, отсутствие (наличие) случаев тромбоза или значимого кровотечения в анамнезе и количество тромбоцитов (низкий риск – <1500 x109/л). Также принимается во внимание и наличие/ возможность развития сердечно-сосудистых заболеваний из-за тромбоза и мутация V617 в гене JAK2.

У некоторых пациентов, у которых отсутствуют симптомы болезни (за исключением повышенного количества тромбоцитов), риск осложнений может быть низким, и они могут не нуждаться в лечении. Однако пациентам, у которых в прошлом были кровотечения или тромбозы, а также пациентам с высоким риском таких осложнений назначаются препараты для уменьшения количества тромбоцитов. Также в группе низкого риска врач может назначить аспирин в низкой дозе, а в группе высокого риска – добавить к нему другие препараты.

В целом для лечения эссенциальной тромбоцитемии могут назначаться (как в форме монотерапии, так и в комбинации).

Аспирин в низких дозах. Предупреждает слипание тромбоцитов, что снижает вероятность формирования тромбов в сосудах, которые могут вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Гидроксимочевина. Назначается с целью снижения количества клеток крови, вырабатываемых в костном мозге. Через несколько недель приема гидроксимочевины в большинстве случаев количество тромбоцитов снижается, при этом побочных эффектов у этого препарата мало и они кратковременны. У некоторых пациентов гидроксимочевина также снижает количество эритроцитов, вызывая анемию. Есть данные низкой доказательности о том, что применение гидроксимочевины сопровождается повышением риска возникновения острого лейкоза при длительной терапии, поэтому этот препарат избегают назначать молодым пациентам.

Анагрелид. Уменьшает выработку тромбоцитов в организме, не убивая клетки. Не повышает риск возникновения лейкоза, однако может не так эффективно снижать риск образования определенных видов тромбов по сравнению с гидроксимочевиной.

Интерферон-альфа и его формы с замедленным высвобождением (пегинтерферон альфа-2b и пегинтерферон альфа-2a). Могут назначаться либо при непереносимости гидроксимочевины, либо при ее неэффективности, а также молодым пациентам, которым не рекомендуется назначать гидроксимочевину. Интерфероны не используются для лечения большинства пациентов, поскольку, по сравнению с другими методами лечения, их сложнее вводить и у них много побочных эффектов.

Бусульфан и пипоброман. Препараты второго ряда у пожилых пациентов при непереносимости или неэффективности гидроксимочевины. Длительное лечение этими препаратами сопровождается повышенным риском возникновения острого лейкоза.

Тромбоцитаферез. Это процедура извлечения тромбоцитов из крови пациента с помощью специального аппарата. Остальные компоненты крови возвращаются в организм пациента. Тромбоцитаферез проводится только в неотложных случаях, например, при острых тромботических осложнениях, когда количество тромбоцитов в крови очень высокое и его нужно быстро снизить. Снижение количества тромбоцитов после этой процедуры кратковременное2.

Прогноз

В целом, прогноз для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией благоприятный. Это заболевание обычно хорошо поддается контролю при условии приема препаратов и соблюдении ряда несложных правил:

Отказ от курения. Никотин вызывает сужение кровеносных сосудов, что повышает риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта.
Сброс веса. Избыточный вес тела увеличивает риск возникновения повышенного артериального давления, сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца, которые являются дополнительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений.
Прием лекарств от сопутствующей патологии (антигипертензивные, противодиабетические и контролирующие уровень холестерина).
Физическая активность. Умеренная физическая нагрузка улучшает кровоснабжение органов и тканей, снижает риск образования тромбов. Выполнение упражнений на растяжку ног и голеностопных суставов также может улучшать кровоснабжение и препятствовать формированию тромбов в венах ног.