Эссенциале – для печени или из кошелька?

Существует множество лекарств, которые настолько плотно вошли в нашу жизнь, что человек обычно даже не задумывается, их применяя. Если болит голова, мы беремся за аспирин, если температурит ребенок – за парацетамол, если переедаем – за мезим, если болит сердце – за корвалол... Множество таких, «привычных» лекарственных средств действительно доказало свою эффективность и стало безотказными помощниками человечества. Но среди них существуют и те, кто затесался в этот список на волне мнимой популярности, найдя лазейку в сложности построения доказательной базы медицинской науки. Лишь с формулированием в девяностых годах основных подходов к отбору доказательств и построению исследований, могущих дать доказательства высоких уровней доверия, этих «прилипал» удалось понемногу отсеять.

Одним из таких фальшивых помощников, уже исчезнувших из западной медицины, но продолжающих держаться за отечественную, является, к сожалению, хорошо известный всем препарат Эссенциале.

С чем едят гепатопротекторы

Эссенциале, как указано на сайте, принадлежащем производителю этого препарата, компании Санофи1, является гепатопротектором, имеет код АТХ А05С и должен быть эффективен при: хронических гепатитах (в том числе алкогольном), циррозе печени, жировой дистрофии печени различной этиологии, токсических поражениях печени, нарушениях функции печени при других соматических заболеваниях, а также при токсикозе беременных, псориазе, в качестве профилактики рецидивов образования желчных камней и неком «радиционном» синдроме.

Оставив «радиционный синдром» (и «этилогию») на совести разработчиков сайта, обратим свое внимание на два первых утверждения – принадлежность Эссенциале к группе «гепатопротекторов» и упомянутом классе АТХ.

Для начала поговорим о гепатопротекторах.

Термину «гепатопротекторы» (от латинских слов «hepar» – печень и «protecto» – защищать) дал путевку в жизнь известный советский фармаколог, автор множества учебников и справочников академик М.Д. Машковский. Именно у него в справочнике «Лекарственные средства» появилась оригинальная классификация, помещающая желчегонные и холелитолитические средства на отдельное место в разделе «Гепатотропные препараты». Ему же принадлежит и классическое определение этой группы препаратов, которое с теми или иными изменениями переписывают все отечественные фармакологические учебники (например, И.А. Зупанец в своей «Клинической фармакологии» 2005 года выпуска):

«Гепатопротекторные средства призваны повышать устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливать ее обезвреживающую функцию, стимулируя активность ее ферментных систем (в том числе цитохрома Р-450 и других микросомальных ферментов), и способствовать восстановлению ее функций при различных повреждениях (включая алкогольную интоксикацию)».

Академик РАМН, профессор-гастроэнтеролог В.Т. Ивашкин в книге «Рациональная фармакотерапия заболеваний желудочно-кишечной системы» уточняет (и еще более конкретизирует) классическое определение Машковского: «Гепатопротекторы – это фармакотерапевтическая группа разнородных лекарственных средств, которые препятствуют разрушению клеточных мембран и стимулируют регенерацию гепатоцитов». РЛС2 насчитывает почти две тысячи препаратов с этими функциями и девятнадцать действующих веществ, оказывающих защитное воздействие на печень, и все советские и постсоветские медики отлично знают это слово...

А вот западные – не очень.

На данный момент лишь анатомо-терапевтическо-химическая классификация лекарственных средств (АТХ-классификация или АТХ-индекс), которую разработала Всемирная организация здравоохранения совместно с Норвежским институтом общественного здоровья, использует наиболее близкий к определению Машковского термин «Средства для лечения заболеваний печени» (код А05ВА), из общей группы «Препараты, применяемые при заболеваниях печени, липотропные вещества» (код А05В).

Попробуем найти в нем Эссенциале.

Прямой поиск результатов не дает, в списке присутствуют лишь аргинина глутамат, силимарин, цитиолон, эпомедиол, орнитина оксоглутарат, аргинина тидиацик и глицирризиновая кислота3.

Возможно, стоит искать по составляющим? Официальная инструкция4 утверждает, что основным действующим веществом препарата являются так называемые эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин). Однако поиск по фосфолипидам приводит нас даже не в указанную на официальном сайте и в инструкции группу А05С (Препараты для лечения желчевыводящих путей и липотропы в комбинации)5, а... в группу R07AA («Прочие средства, действующие на респираторную систему – легочные сурфактанты»), которая кодирует препараты, использующиеся при лечении бронхолегочной патологии. При этом фосфолипиды отсутствуют и в другой группе, где их можно было бы искать – в A16AX01 («Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Различные вещества, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм», в которую попали «не влезшие» в А05ВА гепатопротекторы, и даже в V03AB («Антидоты»).

Есть они лишь в одной группе, в которую медицинские статистики стран, где подобные препараты разрешены к использованию, «сбрасывают» все то, что не вошло в международно признанную категорию А05АВ – в A05BA50, «Различные гепатотропные препараты». Например, вот так место Эссенциале выглядит в онлайн-справочнике Компендиум.

Получается, что фирма-изготовитель сама не знает, как классифицировать препарат, который она же сама и производит?

«Всесторонне полезные» фосфолипиды

А что же с самими эссенциальными фосфолипидами?

ВОЗ, как мы уже видели, проявляет удивительное равнодушие, засовывая их в самый дальний угол классификации лекарственных средств и даже не упоминая на своем сайте. Но, может быть, они интересуют минздравы крупных стран, из тех, что способны вести свои собственные масштабные исследования, например, США и Канады?

Но нет. В США6 фосфатидилхолин рассматривается лишь как вещество, дефицит которого приводит к частному случаю стеатогепатоза, неалкогольной жировой болезни печени (так как холин является основным транспортером липидов из печени), а также в качестве потенциального маркера риска развития ИБС при нарушении кишечного микробиома7. FDA считает фосфолипиды биологически активной добавкой, а не лекарством, и использование Эссенциале и ему подобных средств в качестве терапии заболеваний печени любой этиологии законодательно запрещено. Аналогичная ситуация наблюдается и в Канаде, Австралии, Новой Зеландии и европейских странах.

Эссенциальных фосфолипидов нет ни в одних клинических рекомендациях (основном документе, которым руководствуется медицинский работник при решении вопроса о проведении того или иного лечебного или диагностического мероприятия), за исключением рекомендаций Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации от 2016 года, где им отводится место в группе средств для лечения алкогольной и неалкогольной болезни печени.

Почему же так произошло?

Верю – не верю

Вернемся немного назад.

Современная медицина в своих решениях опирается на мощную доказательную базу. Вывод об эффективности и безопасности того или иного препарата производится только на основании результатов многоцентровых клинических исследований и систематических обзоров – так, вкратце, можно резюмировать основные постулаты доказательной медицины, определение которой дали профессор Дэвид Сакетт и его единомышленники в 1996 году – добросовестное, честное и разумное использование наилучших современных доказательств при принятии решения о заботе об индивидуальных потребностях пациентов.

При этом немаловажным фактором верной оценки этих доказательств является и качество проводимых исследований.

В существующей иерархии доверительности доказательств выделяют 5 основных классов.

Классы иерархии доказательств

Название класса доказательств	Определение
1а	Систематизированный обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с гомогенными данными
1b	Отдельные РКИ с узким доверительным интервалом
2a	Системный обзор когортных исследований с гомогенными данными
2b	Индивидуальные когортные исследования или РКИ низкого качества (<80% наблюдения)
2c	Оценка результатов исследований
3a	Системный обзор исследований по типу случай-контроль с гомогенными данными
3b	Отдельное исследование по типу случай-контроль
4	Анализ отдельных случаев (низкого качества когортные исследования, исследования случай-контроль)
5	Экспертное мнение (без критической оценки)

Первая и вторая группы имеют самый высокий уровень доказательности. Именно на них опираются работники здравоохранения, принимая решение об использовании того или иного препарата или методики.

Передовой же организацией, проводящей независимые систематические обзоры, позволяющие отсеять влияние сопутствующих факторов (например, эффекта плацебо, а который приходится не менее 30 % ложных результатов) от эффектов самого лекарственного средства, является международное Кокрейновское (Кокрановское) сообщество, анализирующее самые обширные базы медицинских данных типа PubMed.

И вот Кокрейн выдает... ноль результатов при поиске обзоров на тему лечения печеночных расстройств «эссенциальными фосфолипидами», фосфатидилхолином, лецитином и даже цитидиндифосфохолином (внесенным в этот список, чтобы уже окончательно охватить все «гепатопротекторные фосфолипиды»).

Следует отметить, что Кокрейновские обзоры касаются средств и методик, достоверность которых все еще активно обсуждается учеными, поэтому отсутствие обзора на тему гепатопротекторной роли фосфолипидов может означать, что никаких сомнений нет, средство проверено и рекомендовано к использованию. Однако же ВОЗ его не рекомендует.

Посмотрим в PubMed – возможно, Кокрейновское сообщество все еще не заинтересовалось этим вопросом, и исследования, занесенные в базу данных, позволят хоть как-то прояснить ситуацию.

Однако база данных PubMed на момент 2012 года8 среди абстрактов научных статей и исследований, посвященных «лекарствам для печени», находила лишь три основные средства, казавшиеся западной медицине перспективными в плане эффективности: УДХК (урсодезоксихолевая кислота), силимарин (производные расторопши) и глицирризин. По поводу же фосфолипидов PubMed выдает лишь множество исследований сомнительного качества с различными выводами, часто мелких – а, согласно современным взглядам, это очень плохой признак, ведь исследование с низкой статистической мощностью уменьшает вероятность обнаружения истинного эффекта, и сама по себе низкая мощность исследования также снижает вероятность того, что статистически значимый результат отражает истинный эффект9.

На какие же научные данные тогда опирается производитель Эссенциале?

Доктор, доктор

На официальном сайте, к которому мы уже обращались выше, научными источниками, обосновывающими применение препарата при различных заболеваниях печени, служат: официальная инструкция к препарату, работа военно-медицинского гастроэнтеролога Е. И. Саса «Характеристика пациентов, получающих лечение эссенциальными фосфолипидами в условиях реальной клинической практики» и труд некого Karl-Josef Gundermann «Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update».

Карл-Йозеф Гундерманн. Источник: 2020.kosmetischemedizin-online.de.

При всем уважении к труду военных медиков, опираться на работу исследователя с индексом Хирша 1 (общепринятый индикатор оценки эффективности работы ученого, который основан на наибольшем количестве проиндексированных статей, имеющих как минимум одинаковое количество цитирований; в США желательным значением индекса Хирша для принятия на постоянную работу в крупный физический научно-исследовательский институт, является 10) представляется нам сомнительным – особенно на фоне уже упомянутого выше почтения ученых из бывшего СССР к гепатопротекторам, которое не разделяет остальной мир, поэтому обратимся к европейскому эксперту. Тем более, что у него индекс Хирша – 9, и именно на его работу опирается размещенное на сайте утверждение о том, что «действие эссенциальных фосфолипидов, входящих в состав Эссенциале Форте Н, изучено в более чем 50 исследованиях»10 11.

Так что же это за европейское светило, чьи работы убеждают нас использовать фосфатидилхолин и родственные ему соединения при хронических гепатитах и даже псориазе (не говоря уже о «радиционном» синдроме)?

Адъюнкт-профессор Karl-Josef Gundermann, несмотря на свою немецкую фамилию, врач из Польши. Он работает в Поморском медицинском университете в Щецине (https://www.pum.edu.pl) – одной из небольших медицинских школ Восточной Европы. Университет занимается следующими направлениями: акушерство, медицинские биотехнологии, диетология, косметология, подготовка парамедиков, специалистов управления здравоохранения, медсестер и гигиенистов-стоматологов.

Как мы видим, все эти профессии довольно далеки от гастроэнтерологии и гепатологии в частности.

Карл-Йозеф Гундерманн, в полном соответствии с профилем своей альма матер, начинал заниматься наукой именно с медицинской биологии – его работы с 70-тых по 90-тые годы (как легко проверить все по той же базе данных PubMed (или по Скопусу, где Гундерманн, как любой приличный ученый, имеет свой профиль)) посвящены исследованию механизмов переливания крови и иммунитета на животных (павианах и крысах). Однако в середине 90-тых Гундерманн внезапно начинает интересоваться фосфолипидами и пишет статьи об их беспрецедентной пользе... в соавторстве с русскими авторами.

Это продолжается до начала 2000-х, когда автора начинает интересовать другая, тоже не слишком близкая к «большой» медицинской науке тема – фитотерапия. Посвятив ей десять с лишним лет, Гундерманн возвращается к эссенциальным фосфолипидам. Его большой обзор по фосфолипидам сои для лечения заболеваний печени 2011 года «Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases» без сомнения обширен12. Однако первое, что бросается в глаза – это отсутствие описания методологии. Каким образом автор сравнивает результаты исследований, вошедших в обзор? Как он их выбирает и отбраковывает? Любой современный автор, претендующий на то, чтобы его обзор вошел в число рассматриваемых медицинским сообществом достоверных источников, использует методику Кокрейновского сообщества, здесь же о ней нет и упоминания.

Второй масштабный обзор 2016 года13, который должен был бы учесть недостатки предыдущего (и на который ссылается Санофи при утверждении о 50 исследованиях, исследовавших эффективность фосфолипидов в борьбе с патологиями печени), безусловно, более конкретен.

Однако в этой конкретности скрывается немало интересных деталей.

Для начала, рецензентом выступает польский же профессор-физиолог Ян Бильски, который хорошо знает автора обзора – ревю идет в режиме Single-blind, то есть анонимен лишь рецензент для автора, но не автор для рецензента.

Во-вторых, среди 84 работ, избранных для выяснения эффективности фосфолипидов, большая часть принадлежит к так называемым открытым исследованиям – то есть и пациент, и врач прекрасно знают, что за лекарство изучается. Эти исследования составляют наименьшую научную ценность – так как сильно подвержены воздействию эффекта плацебо (а эффект плацебо способен обусловить даже 50% ложную эффективность средства).

В-третьих, это исследования с небольшим количеством участников (а об искажении результатов в небольших исследованиях мы уже говорили выше).

Ну, и, наконец, в-четвертых, самые масштабные исследования представлены китайскими и российскими, а прекрасное огромное рандомизированное двойное слепое контролированное исследование Lieber C.S. и других «Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease»... пришло ровно к противоположному выводу14, чем тот, который Гундерманн упоминает у себя в таблице – двухлетнее применение полиенилфосфатидилхолина у лиц с алкогольным поражением печени не повлияло на прогрессирование фиброза.

Согласитесь, подобная информация существенно снижает степень доверия к обоснованности выводов автора обзора, да и к действующим веществам Эссенциале тоже.

В истории с европейским энтузиастом фосфолипидного лечения есть еще один, очень неприятный штрих.

Доктор Гундерманн, активно публикуя работы о пользе фосфатидилхолина и родственных ему соединений, в 2013 году выпускает статью про их подкожное применение для локального липолиза в косметической медицине15. Это объяснимо и естественно, если ты углубляешь и расширяешь свои исследования. Но совершенно необъяснимо, если в базах научных данных уже существуют более ранние свидетельства того, что подобный путь введения способен спровоцировать развитие острого нарушения функций печени и почечной недостаточности16.

Что же в итоге?

Видимо, не особо надеясь на обзор Гундерманна, Санофи – уже на международном своем сайте – представляет свежее, еще не закончившееся исследование «Essentiale® Paste in Patients With Gastrointestinal Symptoms in Acute or Chronic Liver Diseases (EPLID)»17, призванное в очередной раз доказать эффективность Эссенциале при патологиях печени. Началось оно в 2015 году, участвуют 147 человек.

Однако, что мы видим18 в самом же начале? Новое исследование – открытое, неконтролируемое, 82 пациента (более 55 процентов) получают по крайней мере одно «настоящее» лекарственное средство, помимо исследуемого продукта, при этом стандартная терапия существующих заболеваний печени считается сопутствующей. При этом оно еще и мультицентровое, то есть все эти 147 человек разбросаны по восьми российским больницам.

Стоит ли верить подобной научной работе? Вероятно, нет.

Завершить статью хотелось бы словами уже упомянутого выше гастроэнтеролога Евгения Саса: «Самый сильный удар по печени наносится, когда человек принимает горсть таблеток. Нужно беречь ее от ненужных лекарств»19. Очень жаль, что что-то помешало профессору распространить свой совершенно правильный вывод на Эссенциале и подобные ему «эссенциальные фосфолипиды».