Думать желудком – почему и как бактерии из нашего кишечника управляют нашим настроением

«Ты то, что ты ешь», – эту фразу, часто приписываемую великому греческому врачу Гиппократу (а на самом деле сказанную более двух тысяч лет после его смерти французским философом-кулинаром Жаном Антельмом Брилья-Савареном), знают, пожалуй, все, кто когда-нибудь задумывался о здоровом питании. Еда способна вызвать болезни, ухудшать их течение или, наоборот, способствовать выздоровлению1. Однако мало кому известно, что, помимо еды, во всех этих процессах принимают самое непосредственное участие бактерии, которые занимаются превращением пищи в нашем кишечнике, да и просто живут вместе с нами и на нас. Микробиом – так называется это многоликое бактериальное содружество, про кишечных и кожных представителей которого мы уже однажды писали.

Но сегодня мы поговорим о другом – о том, как эти бактерии могут влиять… на наше настроение и даже вызывать психиатрическую патологию.

Немного о микробиоме

Давайте для начала определимся: все микроорганизмы, населяющие наше тело, объединяются под термином «микробиом», а отдельные их популяции, заселяющие каждая свою экосистему, называются «микробиота». Так, например, ученые выделяют микробиоту кишечника и микробиоту кожи, при этом микробиота кишечника представлена 1014 различными микроорганизмами, что в 10 раз больше, чем количество клеток человека, а ее суммарный геном превышает наш в 150 раз! Согласитесь, влияние таких «соседей» не может быть преуменьшено.

На данный момент доказано, что изменения, происходящие в микробиоте кишечника, могут вызвать клостридиальную инфекцию, синдром раздраженного кишечника, заселение кишечника патологическими бактериями (например, устойчивым к антибиотикам энтерококками), аутоиммунные и аллергические заболевания, ожирение и другие метаболические нарушения и даже такие психиатрические расстройства, как аутизм2.

Ученые давно интересуются взаимосвязью микробиома и конкретных микробиот с различными изменениями в состоянии здоровья человека. Для этого, подобно проекту, изучающему геном человека, был развернут аналогичный – но для микроорганизмов, под названием «Проект микробиома человека» (Human Microbiome Project)3, который осуществляется при поддержке минздрава США.

Важность вопроса подчеркивает и, например, тот факт, что в одной из крупнейших медицинских баз данных PubMed более 90% статей о микробиоме были опубликованы за последние 5 лет.

Особенно интересует ученых влияние микробиоты желудочно-кишечного тракта на иммунную систему, развитие мозга и поведение. По состоянию на данный момент считается, что микроорганизмы, живущие в кишечнике, контактируют с клетками эпителиальной выстилки кишечника и клетками иммунной системы и посредством этого контакта участвуют в развитие многих психоневрологических иметаболических патологий и, особенно, аутоиммунных заболеваний. Клинические наблюдения и эксперименты, проведенные на животных,обнаружили множество доказательств прочной связи4 между кишечником и мозгом, которая возникает еще во внутриутробном периоде и влияние которой сохраняется на протяжении всей жизни человека.

Но как же они это делают?

Котики-собачки как фактор формирования здорового иммунитета у ребенка

Гигиеническая гипотеза5 пользы микробов возникла в еще 1989 году. Согласно ей, чем меньше дети и взрослые (особенно дети!) контактируют с микроорганизмами и чем дальше их держат от грязи, растений и животных, тем выше в популяции распространенность аллергических заболеваний.

До изобретения хлорки и мыла вид Homo sapiens тысячелетиями эволюционировал в тесном взаимодействии с дружественными ему микроорганизмами в организме – и это было целиком нормально! Доказательством тому служит, например, тот факт, что продукты жизнедеятельности и нуклеиновые кислоты, которые продуцируют микроорганизмыв нашем кишечнике, при попадании в кровь активируют гены, и тем самым могут укрепить здоровье и вызывать эволюцию или же, наоборот, привести к развитию различных заболеваний.

И действительно – именно в странах первого мира, где дети изолированы от природы, а окружающее их пространство тщательно и избыточно дезинфицируется, преимущественно и растет число аллергических заболеваний и аутизма2.

ЖКТ и его обитатели

Кишечник человека – рекордсмен не только по количеству, но и по «качеству» бактерий. Местная микробиота насчитывает более 1000 видов и более 7000 подвидов различных микробов, наиболее известными из которыхявляются фирмикуты (к которым относят стафилококки, стрептококки, клостридии, лактобациллы и другие знакомые нам семейства бактерий), бактероиды, актинобактерии и протеобактерии6. Часть из них вырабатывает полезные для человека вещества. Так, лактобациллы и бифидобактерии синтезируют гамма-аминомасляную кислоту7 – активного участника нервных процессов в нашем мозге; кишечная палочка, бациллы и сахаромицеты – еще один медиатор нервной системы норэпинефрин; кандиды, стрептококки, эшерихии и энтерококки – «гормон счастья» серотонин, а бациллы и бактерии рода Serratia – важнейший элемент «вознаграждающей системы» нашего организма дофамин8.

Опыты на крысах показывают, что, когда им дают бактерии Bifidobacterium infantis, в плазме крови повышаются уровни триптофана9, а Lactobacillus acidophilus увеличивает экспрессию каннабиноидных рецепторов в мозге10, результатом чего может быть лучшая переносимость боли, нейропротекция и общее ощущение благополучия.

Число и видовое разнообразие микробного мира кишечника может изменяться под влиянием диеты, лекарств и даже стресса. Так, если все тех же крыс кормить препаратом под названием оланзапин, применяющимся в психиатрии, у них снижается количество протео- и актинобактерий и повышается количество стафило- и стрептококков и других фирмикутов11.

А если отнять маленькую макаку-резус от ее матери, то стресс, вызванный такой насильственной разлукой, снизит количество бифидобактерий и лактобацилл12. Такая же картина наблюдалась и в опытах на крысах, причем эффект снижения количества лактобацилл сохранялся в течение длительного времени.

Иммунная система как образец изученного взаимодействия бактерий и человека

Одним из самых изученных взаимодействий бактерий и человеческого организма является влияние первых на иммунную систему.

Оказывается, микробиота кишечника играет значительную роль в формировании и функционировании врожденного и приобретенного иммунитета. Одно из исследований, например, показало связь между разнообразием микробиоты развивающегося детского организма и функционированием Т-лимфоцитов, причем это детское разнообразие влияло на Т-лимфоциты и уже тогда, когда ребенок вырастал!13

Помимо воздействия на клеточное звено иммунитета, путем регулирования выработки ряда цитокинов– интерлейкинов 1, 8 и 10, а также фактора роста TGF-β – микробы из нашего желудка участвуют в управлении и гуморальным ответом14. Так, например, уровни интерлейкина ИЛ-10 – одного из мощнейших регуляторов иммунитета, также обладающего определенным антидепрессивным эффектом – увеличиваются после того, как крыс кормят пробиотиками15.

Происходят все эти взаимодействия путем «общения» микробов с клетками человека, которое осуществляется через одно из семейств рецепторов под названием TLR (toll-подобные рецепторы). Рецепторы этого типа используются, в частности, иммунной системой для выработки специфических молекул клеточного «общения», цитокинов, и широко представлены в нейронах.

Кроме того, не стоит забывать и о том, что выстилка кишечника – это самая большая по площади слизистая оболочка в нашем теле. В нормальном состоянииее строение обеспечивает непроницаемый для бактерий и чужеродных антигенов барьер, однако из-за микроповреждений эпителия вредные вещества, продуцируемые микроорганизмами (например, белки с нейроактивными свойствами крезол-п и 4-метилфенол), попадают в системный кровоток.

Исследования на грызунах показали, что с увеличением проницаемости кишечного эпителиального барьера увеличивается и продукция провоспалительных цитокинов16, потому что липополисахариды бактерий попадают в кровь и стимулируют TLR4 и другиеTLR рецепторы.

Есть и еще один механизм «общения» бактерий и организма человека.

Наша иммунная система имеет в своем составе специфические отростчатые структуры – дендритные клетки. Эти клетки «просовывают» свои отростки-дендриты в просвет кишечника и там собирают бактерии и продукты их жизнедеятельности, чтобы предать их дальше Т-клеткам в лимфатических узлах.

Часть этого «информационного материала» через лимфатическую систему попадает в кровь и с ее током, проходя через гематоэнцефалический барьер, может достичь даже головного мозга и влиять на электрический потенциал на мембранах нейронов17.

Микробы и мозг

Желудочно-кишечный тракт, как бы странно это для нас ни звучало, – не только крупнейший орган иммунной системы, но и своеобразный «отросток» системы нервной. Часть веществ, которые в нем образуются и циркулируют, являются нейропатогенными, то есть оказывают на нервную ткань негативное воздействие. Заселяющие же ЖКТ микробы могут влиять на эти кишечно-мозговые взаимоотношения следующими путями:

Изменением микробного состава (и, соответственно, изменением того, что он продуцирует сам и что дает или не дает продуцировать патогенным микроорганизмам, попадающим в ЖКТ)18 и просто своими нормальными продуктами жизнедеятельности, так как микробиота кишечника влияет на развитие мозга, секретируя различные нейротрофины и белки, типа нейротрофного фактора мозга (BDNF), синаптофизина (гликопротеин, который находится в нейронах) и белков постсинаптического уплотнения (PSD – белковый комплекс, который представляет собой уплотнение у постсинаптической мембраны и является своеобразным «сигнальным центром»).

Иммунной стимуляцией.

Через возбуждение блуждающего нерва, потому что он образует прямую связь между мозгом и желудком. Гормональные, нейрональные и бактериальные изменения в кишечнике передаются в мозг через блуждающий нерв.

Путем участия в метаболизме триптофана (Помните про Bifidobacterium infantis и крыс?).

Путем участия в гормональной функции кишечника19, поскольку известно, что вырабатываемые в ЖКТ пептиды типа холецистокинина и гормонов поджелудочной железы не только способствуют пищеварению, но и могут влиять на пищевое поведение человека.

Как можно понять из всего вышеперечисленного, воздействие микробиоты кишечника на головной мозг весьма разнообразно и значительно. Но одно дело хотеть или не хотеть есть. А другое – иметь подтвержденную диагнозом депрессию.

Как же микроорганизмы могут повлиять на психическое расстройство?

Микробы и депрессия

Честно признаемся – взаимосвязь между микробиотой и депрессией изучалась в основном в опытах на животных. Так, например, экспериментальное введение крысам Campylobacter jejuni20 вызывало у них тревогу без иммунного ответа. А введение Bifidobacterium infantis21 (которую даже называют психобиотиком из-за ее благотворного влияния на нервную систему) и других пробиотиков прекращало депрессию и подавляло искусственно повышенную реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Пробиотик – «полезная» кишечная бактерия, которую мы получаем извне, с кисломолочными напитками или в виде лекарственного препарата.

Пребиотик – вещество, которое способствует росту или выживанию необходимой для нашего здорового существования «полезной» кишечной бактерии. Самым простым примером пребиотика является квашеная капуста.

Отлученные от матери крысы, которые из-за стресса демонстрировали депрессивное поведение, подтверждаемое лабораторными тестами (снижение уровней норадреналина в головном мозге, повышение периферической провоспалительной секреции ИЛ-6 и уровней мРНК кортикотропин-рилизинг-фактора в миндалевидном теле и т.п.), после употребления пробиотиков начинали нормально себя вести, их лабораторные показатели возвращались в норму. Что характерно – назначение крысам антидепрессанта (циталопрам) такого эффекта не вызывало!21

Эксперименты на крысах не ограничились Bifidobacterium infantis – ученые пробовали назначать и другие бактерии. Lactobacillus farciminis – вызывали снижение уровней адренокортикотропного гормона, кортикостероидов и кортикотропин-рилизинг-гормона, Lactobacillus helveticus и Bifidobacterium longum – уменьшали тревожность22, а Lactobacillus rhamnosus – и тревожность, и депрессию23.

Из этих исследований наиболее интересен результат эксперимента с Lactobacillus helveticus, в котором тревожное поведение крыс, полученное при помощи диеты с высоким содержанием жиров, корректировалось введением этих бактерий. Однако если у крыс был исходный дефицит интерлейкина ИЛ-10, введение пробиотика успеха не имело24, что наглядно демонстрирует важность роли, которую иммунная система играет во взаимоотношениях кишечника и мозга.

Что же касается собственно депрессии, то, например, из результатов небольшого исследования на людях известно, что с ней связано семейство Bacteroides25– одни из обитателей толстого кишечника, –а у здоровых людей молоко, ферментированное бактериями-пробиотиками, оказывало положительное воздействие на эмоциональные центры26, что подтверждалось с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. Еще ряд авторов сообщает, что при депрессии присутствует небольшое хроническое воспаление, которое может быть связано с нарушениями проницаемости кишечника. Было даже высказано предположение, что микробиота является ключевым фактором связи27между нездоровым питанием и депрессией.

Можно ли лечить психические заболевания пробиотиками?

Как ни странно, первая попытка лечить депрессию бактериями была предпринята еще в 1910 году28. В то время интерес к кислому молоку держался, в первую очередь, на открытиях французских ученых, и поэтому выбор сначала обратился к лактобациллам. Сейчас же выбор пробиотиков на рынке просто огромен и составы их самые разнообразные. Все это – безрецептурные средства, которые не входят ни в один из протоколов лечения психиатрических заболеваний, поскольку данных в поддержку их необходимости на данный момент нет.

Однако воздействие микробиоты кишечника на здоровье человека уже заинтересовало нейробиологов и явно останется предметом их интереса как минимум в ближайшие 10 лет. Уже сейчас ряд авторов успешно пользуется термином «психомикробиотики», имея в виду потенциальное применение бактерий в лечении психиатрических заболеваний или для сохранения психического здоровья.

Еще одним возможным препаратом для лечения психоневрологической патологии, является самый обычный активированный уголь. Он напрямую связан с кишечной микробиотой и успешно применяется для лечения пищевых и других отравлений.

Уголь препятствует всасыванию токсических веществ из кишечника путем связывания с ними. Кроме того, активированный уголь уже успешно используется при трансплантации фекальной микробиоты (то есть нормального микробного сообщества толстого кишечника)29 при клостридиальных инфекциях, синдроме раздраженного кишечника и таких воспалительных заболеваниях ЖКТ, как язвенный колит и болезнь Крона, то есть напрямую влияет на количественный и качественный состав кишечной микробиоты. В последнее время в его сторону стали смотреть и специалисты, занимающиеся лечением аутоиммунных заболеваний, но пока что эти подходы являются лишь теоретическими и не дошли до стадии масштабных клинических испытаний.

Так стоит ли бежать в аптеку за пробиотиками при плохом настроении или упадке сил?

Возможно, да. Недавние исследования показали, что микробиота кишечника влияет на настроение, а плохое питание – фактор риска депрессии. Поэтому если второе еще можно скорректировать нормальной диетой, то первое требует внесения «здоровых» бактерий извне или, по крайней мере, их поддержки при помощи пребиотических веществ.

Конечно, бутылочка кислого молока самостоятельно не способна вывести человека из состояния депрессии, но вот помочь антидепрессантам и подстегнуть механизмы самовосстановления организма, причем самым естественным путем, ей вполне под силу.