Девятый вал реакции воспаления, или Что такое цитокиновый шторм-2

Часть вторая: Механика бури

Цитокиновый шторм – термин, который мы узнали совсем недавно. Западный читатель (и, тем более, восточный читатель – из Китая, Японии или Кореи) знаком с ним уже почти 20 лет и понимает, что если какая-то болезнь сопровождается этим явлением, следует отнестись к ней максимально серьезно.

Цитокиновый шторм сопровождает самые различные заболевания и состояния – инфекции, трансплантацию органов и тканей, тяжелые травмы, панкреатит, рассеянный склероз, – но при этом процессы, происходящие в организме, и вещества, участвующие в развитии этих процессов, в общем одинаковы.

Главным «действующим лицам» его, цитокинам, была посвящена предыдущая часть статьи, сегодня же мы поговорим именно о реакциях, которые они вызывают, и о попытках эти реакции как-то притормозить.

 

Воспалительное разнообразие

В цитокиновом шторме – неконтролируемой иммунной воспалительной реакции, усугубляющей повреждения, уже имеющиеся в организме, – участвуют в основном пять групп особых белков, секретирующихся клетками для того, чтобы «отдать приказ» другим клеткам начать выполнять какую-то специфическую функцию: размножаться, дозревать, двигаться в опереденном направлении и так далее. Белки эти объединяются под общим названием «цитокины» и представлены интерферонами, интерлейкинами, хемокинами, колониестимулирующими факторами и фактором (факторами) некроза опухоли.

Если упрощать до максимума, то:

  • интерфероны регулируют врожденный иммунитет, активируют противовирусную защиту, мешают возникнуть раку;

  • интерлейкины «занимаются» ростом и дифференцировкой лейкоцитов;

  • хемокины «зовут» клетки двигаться в определенном направлении (контроль хемотаксиса);

  • колониестимулирующие факторы стимулируют размножение и дозревание клеток-предшественников;

  • фактор некроза опухоли активирует особую категорию Т-лимфоцитов, способную убивать клетки (так называемые цитотоксические Т-лимфоциты).

Однако одной, специфической, функцией «арсенал» каждой из групп цитокинов не ограничивается, что очень мешает определить их роль и закономерности участия в иммунном ответе.

Проблема усугубляется еще и тем, что не только роль цитокинов – сама природа иммунного ответа все еще не изучена до конца. Особенно же требует внимания его динамический характер во время острой инфекции (на примере которой наиболее наглядно можно ознакомиться с цитокиновым штормом).

Например, хотя фактор некроза опухоли вызывает изменения в эндотелиальных клетках, то есть локально, его повышение может оказывать эффекты и далеко за пределами места инфекции. Это можно увидеть на примере исследования кроликов с тяжелой пневмонией, вызванной синегнойной палочкой, и сепсисом, в котором было показано, что фактор некроза опухоли, введенный в легкие, может проникать в системный кровоток.

Важно также учитывать разную «укомплектованность» микросреды, в которой происходит воспаление. Например, внутри легких дыхательный эпителий и альвеолярные макрофаги обычно ограничивают активацию врожденного иммунитета в дыхательных путях и альвеолярных пространствах.

А в эксперименте на мышах было доказано, что, хотя лимфоидная ткань вокруг дыхательных путей способна ослаблять первоначальные реакции на вирусную инфекцию, при более тяжелой инфекции она тоже «включается» в воспалительную работу, причем и клеточного, и гуморального иммунитета.

Считается, что такая «разница комплектования» играет важную роль при инфекциях, поражающих центральную нервную систему, и, вероятно, при ряде других инфекций, типа лихорадки денге, при которых в клинической картине преобладает симптом увеличения проницаемости капилляров и утечка плазмы.

Также ряд ученых полагает, что при тяжелых инфекциях дыхательных путей (например, при птичьем гриппе) решающее значение имеет каскад иммунных реакций, который происходит непосредственно в тканях, а не те его отголоски, которые мы «ловим» лабораторно в периферической крови.

До настоящего времени большинство исследований было сосредоточено на измерениях уровней цитокинов в периферической крови, а вот весь иммунный каскад с учетом конкретного патогена и быстро меняющейся иммунной среды в тканях им исследовать не удавалось. При этом отмечается, что хотя данные, полученные из периферической крови, и не способны обеспечить точную картину происходящего в тканях (напоминаю, сейчас мы говорим в основном о легочных инфекциях, вызванных вирусами), но все же на основании этих данных уже можно с достаточной уверенностью говорить о том, что первичный очаг, то есть место возникновения инфекции, не влияет на тяжесть цитокинового шторма.

Например, вирусы гриппа поражают клетки реснитчатого эпителия дыхательных путей, SARS-CoV –пневмоциты типа II в стенках альвеол, а хантавирусы – клетки эндотелия микрососудов, при этом одно из характерных клинических проявлений цитокинового шторма, острый респираторный дистресс-синдром, клинически идентичен во всех трех случаях.

А если рассматривать процесс на более микроскопическом уровне, то оказывается, что сначала развитию воспаления в легких способствуют патогены бактериального, вирусного и грибкового происхождения – путем взаимодействия с поверхностными Toll-подобными рецепторами (TLR) и внутриклеточными рецепторами ДНК и РНК. А вот потом, когда патоген выводится из организма и действие его прекращается, стимулируют воспаление и способствуют его хронизации уже соединения, которые образуются внутри организма (окисленные фосфолипиды и так далее). Этот процесс осуществляется путем взаимодействия с TLR4.

 

Цитокины за и цитокины против

Как уже говорилось в первой части статьи и упоминалось здесь выше, цитокины выполняют не только какую-то одну, специфическую функцию. Хотя часть из них обладает вполне четко выраженными провоспалительными свойствами, разнообразие реакций, в которых эти соединения принимают участие, настолько велико, что, помимо тех, которые приводят к усилению воспаления, в их число иногда входят и те, что это воспаление угнетают. Кроме того, далеко не все цитокины провоспалительные. Веществ с противовоспалительными свойствами среди них тоже достаточно.

Так, например, интенсивность воспалительного ответа в легких будет зависеть от баланса: с одной стороны провоспалительные фактор некроза опухоли и интерлейкин IL-1β, с другой – их «родственники», растворимые рецепторы TNFR1, TNFR2 и IL-1RA, которые подавляют активность этих цитокинов.

Мощным и самостоятельным противовоспалительным эффектом обладает интерлейкин IL-10, который в ответ на воспаление начинают вырабатывать макрофаги и часть Т- и В-лимфоцитов.

Его роль тоже неоднозначна – помимо ограничивающего воспаление действия, он, как отмечает ряд авторов, может усилить и выработку коллагена и привлечение фибробластов в легкие, что будет способствовать развитию такого грозного неблагоприятного исхода воспаления, как фиброз.

Таким образом, в «нормальных» средах постоянно существует динамический баланс уровней про- и противовоспалительных факторов. И если один или несколько регуляторных механизмов этого баланса по какой-то причине отсутствуют или работают неправильно, результатом может стать цитокиновый шторм.

 

Патогенез бури

Воспаление, которое вызывает цитокиновый шторм, возникает в каком-то одном месте, но посредством кровообращения «разносится» по всему организму. Его стартовые характеристики точно такие же, как и у любого другого острого воспаления – это покраснение, отечность, локальное повышение температуры, боль и местная потеря функции, то есть классическая пентада Цельса – Галена.

 

Классические признаки воспаления, использующиеся до сих пор, описаны еще древнеримским ученым Авлом Корнелием Цельсом в его знаменитом трактате «О медицине»: rubor (покраснение), tumor (припухлость, отечность), color (жар, повышение температуры) и dolor (боль). Римский врач и естествоиспытатель Клавдий Гален добавил пятый признак – functio laesa, то есть нарушение функции. Хотя симптомы эти и были выделены при наблюдении за острым воспалением кожных покровов, они характерны также и для воспаления, возникающего в других тканях.

 

Эти реакции увеличивают кровоток, позволяют лейкоцитам и белковым структурам из сосудов попадать во внесосудистые участки повреждения, местно повышают температуру (что является одним из способов борьбы организма с инфекцией) и вызывают боль, предупреждая тем самым нас о наличии проблемы.

Часто такой процесс мешает работе органов, находящихся в участке воспаления (например, отек тканей может сдавливать близлежащие органы и тем нарушать их кровообращение), но если он протекает «нормально», функции тканей и органов позже полностью восстанавливаются. Когда же воспаление более выражено или тот агент, что его вызвал, сразу повредил структуру тканей (например, воспаление при травме), заживление происходит путем разрастания соединительной ткани (фиброза), что, при определенном масштабе, может нарушать функционирование органа.

Цитокиновый шторм возникает, когда большое количество разнообразных иммунных клеток крови (Т- и В-лейкоциты, NK-лейкоциты и/или миелоциты, в первую очередь макрофаги) в ответ на раздражитель (поврежденные или инфицированные клетки) активируются и выделяют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, снова активируют иммунные клетки и тем начинают патологическую петлю обратной связи (Daniel W. Lee и другие. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome).

Помимо этого, цитокины, которые выделяют клетки, участвующие в иммунной защите, «притягивают» в место воспаления еще больше иммунных клеток и вызывают выброс цитокинов не только своего вида, но и других. В результате возникает системное гипервоспаление, гипотензивный шок и нарушение работы всех органов и систем вплоть до их отказа (полиорганная недостаточность).

Время появления симптомов и тяжесть цитокинового шторма зависит от возбудителя и количества активированных иммунных клеток и может составлять от нескольких минут или часов (для цитокинового шторма в ответ на введение ряда препаратов) до дней и даже недель, а его практически неизменными «участниками» являются интерферон IFNγ, интерлейкин IL-6 и фактор некроза опухоли. Их уровни значительно повышаются, стимулируя воспаление.

Также ряд авторов отмечает и повышение интерлейкина IL-2, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора GM-CSF , интерлейкинов IL-10, IL-8, IL-5 и белка CX3CL1, относящегося к хемокиновой группе.

 

Интерлейкин-6 – доктор Джекил или мистер Хайд?

На данный момент считается, что именно интерлейкин-6 (IL-6) является главным веществом, ответственным за токсические эффекты цитокинового шторма. IL-6 передает сигналы двумя путями (недавно открыт и третий) – связыванием с рецептором к собственно интерлейкину-6 (IL-6R или CD126) или связыванием с белком gp130 (CD130), одним из общих цитокиновых рецепторов.

Рецептор IL-6R в организме человека находится в двух видах – одна часть его связана с макрофагами, нейтрофилами, гепатоцитами и рядом Т-лейкоцитов и обеспечивает «классическую» передачу сигналов, которая преобладает, когда уровни интерлейкина-6 невысокие, а вторая находится в растворенном виде и ни с какими клетками не связана.

Однако если уровни IL-6 повышены, «свободно плавающая» фракция IL-6R, связывание с которой позволяет комплексу интерлейкин-рецептор соединиться с другим цитокиновым рецептором, белком gp130, который, в отличие от IL-6R, есть на всех клетках, тоже вступает в дело. Последний процесс называют транссигналингом.

Сейчас принято считать, что когда передача сигналов происходит по классическому пути, IL-6 демонстрирует противовоспалительные свойства, а когда за передачу отвечает растворенная, а не связанная фракция рецептора – то провоспалительные, что как раз и происходит при цитокиновом шторме, когда большое количество IL-6 запускает воспалительный сигнальный каскад.

Исследования пациентов с тяжелым сепсисом, вызванным легочными или внелегочными инфекциями, показывают характерные профили цитокинов в плазме, изменяющиеся во времени. Острая фаза характеризуется выбросом фактора некроза опухоли и IL-1β, а также хемотаксических, привлекающих в очаг иммунные клетки, цитокинов IL-8 и MCP-1, которые появляются в первые минуты или несколько часов после заражения, после чего наблюдается более устойчивое увеличение IL-6.

Противовоспалительный цитокин IL-10 появляется несколько позже, когда организм пытается контролировать острый системный воспалительный ответ. Он «давит» воспаление, вызванное его товарищами (Suntharalingam G и другие. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412).

Системная продукция IL-10 после начала цитокинового шторма является маркером так называемого «иммунного паралича», противовоспалительного ответа, связанного со снижением функции нейтрофилов и моноцитов. Ряд авторов считает, что такое подавление системного ответа, помимо полезного свойства ограничивать ненужный «размах» воспалительной реакции, таит в себе и опасность – часть больных, которые успешно переживают цитокиновый шторм, впоследствии умирают, потому что иммунная система не «запускается» заново.

 

Подходы к лечению

Цитокиновый шторм давно уже имеет разработанные подходы к лечению, опирающиеся на его тяжесть.

 

Национальный институт онкологии (он же Национальный институт рака, США), классификация цитокинового шторма по тяжести

Степень 1 – симптомы не угрожают жизни и требуют только симптоматического лечения (например, лихорадка, тошнота, усталость, головная боль, боль в мышцах, общее недомогание).

Степень 2 – симптомы требуют умеренного медицинского вмешательства и успешно реагируют на него (например, потребность в кислороде).

Степень 3 – симптомы требуют агрессивного вмешательства со стороны медиков и успешно реагируют на него (активная оксигенация, поддержание системного давления).

Степень 4 – жизнеугрожающие симптомы (пациент на искусственной вентиляции легких, имеется выраженная полиорганная недостаточность).

Степень 5 – смерть.

 

Так как всё те же цитокины, которые наносят такой вред при воспалении, защищают нас от развития опухолей, современная терапия избегает стопроцентного их «выключения», сосредотачиваясь на том, чтобы ограничить токсическое воздействие, но сохранить противоопухолевый эффект. Поэтому при первой степени цитокинового шторма показано лишь наблюдение и симптоматическое лечение, а при присоединении умеренного падения давления и гипоксии (то есть при достижении второй степени тяжести) специфическое лечение цитокинового шторма начинают лишь у тех пациентов, у которых имеются сопутствующие заболевания, или у тех, что относятся к старшей возрастной группе.

Сама терапия направлена на угнетение иммунного ответа. С этой целью назначаются тоцилизумаб – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6, которое обычно используется в ревматологии – или глюкокортикостероиды.

Тоцилизумаб предотвращает связывание интерлейкина-6 как с находящимся на клетках, так и с растворенным рецептором IL-6R и поэтому ингибирует как оба пути передачи сигналов, при этом вводят его в случае цитокинового шторма в той же дозе и по той же схеме, как и в ревматологии. Свежий клинический опыт говорит, что тоцилизумаб эффективно гасит цитокиновый шторм и при COVID-19.

Глюкокортикостероиды в настоящее время рассматриваются в качестве терапии второй линии. Это обусловлено как тем, что ответ на тоцилизумаб развивается быстрее, так и тем, что стероиды оказывают более широкое влияние на иммунную систему, в том числе, более выражено угнетают противоопухолевую активность.

Чаще всего используется метилпреднизолон. Дозы и длительность подбирают индивидуально для каждого пациента – это тоже делает глюкокортикостероиды тяжелыми в использовании.

Западная медицина также рассматривает возможность применения средств, подавляющих и другие активные провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли и интерлейкин-1.

Против фактора некроза опухоли работает инфликсимаб (торговое название Ремикейд, используется против псориаза, болезни Бехтерева и болезни Крона); против его растворимого рецептора – этанерцепт (Энбрел); на уровни интерлейкина-1 воздействует анакинра (Кинерет, используется против ревматоидного артрита). Эти препараты продемонстрировали свою эффективность, но, поскольку уже существующая схема тоцилизумаб ± кортикостероиды вполне справляется с проблемой, их применение пока что не нашло своей отдельной терапевтической ниши.

 

Цитокиновый шторм – явление, которое, как наглядно показал нам всем COVID-19, все еще требует изучения. Весьма вероятно, что на опыте текущей пандемии ученые смогут лучше понять механизмы и закономерности избыточного иммунного ответа, а фармакологи разработают новые, более эффективные препараты. Нам же до той поры следует уделить больше внимания профилактическим мероприятиям и максимально минимизировать для себя риск заражения новым китайским коронавирусом. Девятибалльный иммунный шторм – совсем не то «приключение», которое стоит испытывать на собственной шкуре.

Количество просмотров: 25.