Антималярийный препарат против СПКЯ
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из наиболее частых эндокринных заболеваний, поражающих женщин детородного возраста. Согласно статистике, около 10–13% молодых женщин страдают этим расстройством, характеризующимся чрезмерным образованием кист в яичниках, что, в свою очередь, препятствует овуляции и, как следствие, снижает фертильность. Избыток андрогенов является ключевым фактором, определяющим фенотипические особенности СПКЯ.
Женщины с СПКЯ часто имеют низкий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в то время как уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона (так называемая «гиперандрогенемия») слишком высоки. Из-за такого гормонального дисбаланса эта патология также связана с нарушением обмена веществ, аномальным и обильным оволосением на теле и лице, а также с более высоким риском развития диабета 2 типа. Основным негативным последствием СПКЯ для здоровья женщин, помимо метаболической дисфункции, является бесплодие.
При этом, несмотря на высокую распространенность синдрома, механизм возникновения и прогрессирования СПКЯ плохо изучен, а медикаментозное лечение часто фокусируется только на конкретных симптомах и имеет ограниченную эффективность. Поэтому неудивительно, что ученые всего мира продолжают искать препарат(ы)/методику, которые помогут решить эту проблему.
Ко всеобщему удивлению, их внимание остановилось на... противомалярийном средстве.
Полынь, традиционная китайская медицина и комары
Артемизинин, на который сейчас обращены взоры гинекологов, является уникальным случаем успешного развития идей медицины народной медициной доказательной. Он даже имеет... Нобелевскую премию!
В 1596 году Ли Шичжэнь, известный китайский врач и фармаколог XVI века, в своем медицинском труде «Бэньцао ганму» рекомендовал чай из цинхао (青蒿, Artemisia annua или сладкая полынь) для лечения симптомов малярии. В 1967 году армия Китая, начавшая программу исследований классических лекарственных растений, применявшихся в традиционной медицине, в надежде найти там действенные лекарства от целого ряда болезней, прежде всего – малярии, обратилась к цинхао, и эта попытка (а ученые перебрали почти 2000 растений из списка лекарственных), наконец, увенчалась успехом – в 1972 году Ту Юю обнаружила вещество, которое обладало высокой эффективностью против малярии и было безвредно для человека.
Вещество назвали цинхаосу (青蒿素, «компонент из зелено-синей полыни»). Оказалось, что его можно выделить из растения путем низкотемпературной экстракции. Ту Юю позже утверждала, что подхватила идею получения вещества из традиционного трактата китайских травников «Чжоухоу бэйцзифан» («Справочник рецептов для неотложной помощи»), написанного в 340 году нашей эры Гэ Хонгом, в котором говорится, что эту траву следует замачивать в холодной воде. В этой же книге содержалось и описание способа применения травы: «Горсть цинхао погрузить в два литра воды, отжать сок и выпить все»1.
Интересно, что все исследования проводились в глубокой тайне. Секретная военная программа поиска лекарственных веществ в традиционных травах даже получила название «Проект 523», и курировал ее сам Мао Цзэдун. Тем не менее, результаты Ту Юю были опубликованы в 1979 году в «Китайском медицинском журнале», а экстрагированное ей вещество, подвергнутое очистке, оказалось отправной точкой для получения современного артемизинина. Помимо артемизинина, в рамках «Проекта 523» был разработан ряд препаратов, которые можно использовать в сочетании с артемизинином, включая люмефантрин, пиперахин и пиронаридин.
В конце 1990-х годов компания Novartis подала патент на комбинированное лечение производным артемизинина артеметером и люмефантрином, в 2006 году артемизинин стал препаратом выбора для лечения малярии, и вскоре ВОЗ призвала к использованию комбинаций артемизинина с другим антималярийным средством, чтобы снизить риск развития устойчивости паразитов.
В 2011 году Ту Юю была награждена премией Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования за роль в открытии и разработке артемизинина, а 5 октября 2015 года за открытие артемизинина, «препарата, который значительно снизил уровень смертности пациентов, страдающих малярией», она была удостоена половины Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Химия производных полыни
Артемизинин – не только самый эффективный из всех существующих в настоящее время лекарств против тропической малярии, вызванной паразитом Plasmodium falciparum. Он также обладает наиболее быстрым действием среди антималярийных средств и способен выводить малярийных паразитов из организма пациентов быстрее, чем другие лекарства. Химически артемизинин – это сесквитерпеновый лактон, содержащий необычный пероксидный мостик, который и считается ответственным за механизм действия препарата. Но еще более интересно, что производные артемизинина дигидроартемизинин, артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигидроартемизинина) обладают еще большей активностью, чем исходное вещество.
Также интересно, что все артемизинины обладают и рядом полезных для человека метаболических эффектов. Так, в частности, артемизинин проходит испытания в качестве лекарства для лечения рака, потому что в экспериментальных моделях показал противоопухолевый эффект. Считается, что это происходит благодаря пероксидно-лактонной группе, и когда пероксид вступает в контакт с высокими концентрациями железа, молекула становится нестабильной и образуются активные формы кислорода, подавляющие ангиогенез и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов в некоторых культурах тканей.
Дигидроартемизинин (производное артемизинина) in vitro способен поражать метастатические клетки меланомы, а артесунат, вероятно, имеет потенциал против колоректального рака.
Также были исследования, изучавшие влияние доброкачественную гиперплазию предстательной железы у мужчин, в которых выяснилось, что артемизинин снижает уровень тестостерона, который провоцирует рост этой опухоли. Эффект предположительно связали с противовоспалительными свойствами вещества, его возможным участием в снижении уровня тестостерона или же ролью модулятора рецептора витамина D2.
Это открытие позволило команде доктора Лю предположить, что артемизинины могут влиять и на другие эндокринно-метаболические механизмы. В предыдущих исследованиях эта китайская исследовательская группа, которая первой заявила об эффективности артемизининов в гинекологии, обнаружила, что производные полыни обладают способностью увеличивать расход энергии и чувствительность к инсулину за счет активации термогенных адипоцитов, тем самым защищая организм от ожирения, вызванного нездоровой диетой, и метаболических нарушений3.
Артемизинины и СПКЯ
В новом исследовании группа Лю изучила терапевтический потенциал артемизининов, используя подходы in vitro и in vivo, в том числе – модели СПКЯ у грызунов и эксперименты на людях. Они оценили влияние производных артемизинина на синтез тестостерона яичниками, эстральный цикл (предтечка, течка, послетечка и межтечка у животных) и морфологию поликистозных яичников. Также они нацелились на идентификацию непосредственной мишени артемизининов, чтобы выяснить механизм, регулирующий синтез тестостерона этой группой веществ, поскольку именно гиперандрогенемия является основной особенностью и причиной большинства симптомов и сопутствующих заболеваний, связанных с СПКЯ, а лечение, направленное на подавление выработки андрогенов, может быть самым эффективным при лечении синдрома.
Ученые обнаружили, что производное артемизинина артеметер продемонстрировал значительные улучшения в отношении гиперандрогенемии, нерегулярных эстральных циклов, поликистозной морфологии яичников и низкой фертильности на моделях СПКЯ у грызунов. Артеметер ингибировал гиперандрогенемию, подавляя синтез тестостерона яичниками на так называемом первом этапе биосинтеза тестостерона – он стимулировал деградацию фермента CYP11A1 (от англ. cytochrome P450, family 11, subfamily A, polypeptide 1 – 20,22-десмолаза, фермент, принадлежащий к суперсемейству цитохромов P450 и кодируемый геном CYP11A1), который катализирует превращение холестерина в прегненолон.
У женщин с СПКЯ наблюдается повышенный уровень CYP11A1 и других ключевых ферментов, участвующих в выработке андрогенов. Так, помимо CYP11A1, артеметер связывается с лон-пептидазой 1 (LONP1), АТФ-зависимой сериновой протеазой, которая гидролизует пептидные связи, разрушая неправильно свернутые или окисленные белки в митохондриях. Посредством этого связывания производное артемизинина стимулирует взаимодействие между CYP11A1 и LONP1, запуская катализируемую LONP1 деградацию белка CYP11A1. Меньшее количество CYP11A1 означает снижение выработки андрогенов в яичниках.
Дополнительные эксперименты показали, что повышенное производство LONP1 также привело к снижению уровня андрогенов. Группа Лю обнаружила, что как только выработка андрогенов снизилась, связывание между LONP1 и CYP11A1 уменьшилось. Количество LONP1 уменьшилось, а количество CYP11A1 снова увеличилось.
Также оказалось, что ингибирующий эффект артеметера зависит от прямого связывания с протеолитическим доменом LONP1, а также является дозозависимым. Исследователи протестировали артеметер в качестве терапии СПКЯ на моделях грызунов и в пилотном клиническом исследовании с 19 пациентками с СПКЯ. Этой группе в течение 12 недель вводили дигидроартемизинин, активный метаболит всех вариантов артемизинина. Характерные симптомы СПКЯ стали менее выраженными: уровень тестостерона снизился, также снизился уровень антимюллерова гормона (гормон, ограничивающий процессы чрезмерного роста в репродуктивных органах мужского и женского организмов), а в яичниках было обнаружено меньше кист. У 12 из 19 женщин также нормализовался менструальный цикл. При этом препарат не вызвал побочных эффектов.
Ученые предполагают, что их открытие позволит улучшить состояние женщин с СПКЯ и найдет новый путь в управления синтезом андрогенов.
