«Женская дозировка» - почему это важно

Индивидуализированная (или персонифицированная, прецизионная) медицина, которая является идеальной целью развития современного здравоохранения, предполагает при выборе диагностики, лечения и профилактики учет не только возрастной категории и принадлежности к той или иной расе, но и особенностей среды, в которой родился и рос человек, его генетики1. Несмотря на то, что протоколы доказательной медицины нацелены на условного «среднего» обывателя, что позволяет имеющемуся в них плану медицинских мероприятий помочь как можно более широкой группе лиц с как можно большей эффективностью, упомянутые выше параметры персонализации все чаще и чаще учитываются и в обычной практике. Причин этому несколько.

Во-первых, уже достаточно давно известно, что состояние здоровья, тяжесть заболевания и продолжительность жизни различаются в зависимости от принадлежности пациента к определенной группе населения: например, преобладание болезней, развитие которых связано с нарушением питания, среди бедных слоев населения; более тяжелые исходы сердечно-сосудистой патологии у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами или азиатами; наличие характерных для расы заболеваний – таких, например, как синдром Такаясу, который чаще всего поражает молодых азиаток.

Во-вторых, точно также общеизвестно, что различия в состоянии здоровья у населения обуславливаются одновременным воздействием нескольких факторов, включая биологические, экологические (физические и социальные), генетические, эпигенетические и социальные2.

С недавних пор к ним присоединился... пол. При этом совсем не в том классическом его прочтении, как фактор склонности к развитию ряда заболеваний, включая уже упомянутый выше синдром Такаясу или любимую кинодоктором Хаусом системную красную волчанку – нет, современное прочтение этого фактора предполагает возможность отличий в течении самых «обычных», свойственных обеим полам патологий – ИБС, пневмонии, расстройств психики...

Да что там тех отличий!

Причина такого неожиданного открытия роли пола как отдельного фактора лежит в особенностях истории медицины.

Дело в том, что вплоть до начала 90-х нормой для медицинских исследований и вообще взгляда на возникновение, развитие и исходы заболевания были характеристики течения этих самых заболеваний в исключительно мужском теле. Как известно, отличие мужчины от женщины – одна Y-хромосома, которая отвечает лишь за формирование вторичных половых признаков и оволосение ушной раковины, следовательно нет никакой разницы, изучаешь ли ты течение общетерапевтического заболевания в мужчине или же в женщине. Эта логика, в частности, привела к тому, что до 1993 года женщины редко включались в клинические испытания, и в итоге сегодняшняя медицина до сих пор окончательно не знает, насколько эффективны те или иные препараты и устройства у женщин3.

Более того – в США, одном из главнейших центров всей научной деятельности, многие ученые-медики до сих пор избегают проводить исследования на самках мышей из-за более высоких затрат, связанных с покупкой и содержанием мышей обоих полов, и опасений, что колебания гормонов и репродуктивные циклы самок могут исказить результаты исследования (при этом аналогичные колебания уровня тестостерона у самцов почему-то не учитываются)4.

Меж тем, одно из исследований, посвященных влиянию пола экспериментатора (!) на результаты исследования, показывает, что подопытные крысы и мыши не испытывали боли, когда в помещении присутствовал экспериментатор-мужчина, но ощущали ее в присутствии женщині-экспериментатора, или когда в помещении никого не было. И самки, и самцы мышей демонстрировали этот эффект «мужского влияния», но при этом у самок он был выражен более явственно. Исследователи определили, что мыши реагировали на обонятельные стимулы, связанные с самцами. Это позволило предположить, что отсутствие учета пола экспериментатора ставит под сомнение многие из ранее опубликованных работ по исследованию боли5.

Еще одно исследование, но проведенное уже на нематодах, показало, что присутствие самцов в общем ящике ускоряло гибель нематод противоположного пола. Авторы изучили этот феномен и обнаружили, что причиной ранней смерти могут быть феромоны, выделяемые самцами, и для оказания эффекта требуется лишь их присутствие в среде, в которой проживают черви.

То есть, выходит, что воздействие половой принадлежности простирается куда дальше «оволосения ушной раковины»?

Почему пол?

Современные исследования показывают, что большинство распространенных заболеваний демонстрируют небольшую разницу в заболеваемости, течении заболевания и/или реакции на лечение. Например, недавняя пандемия COVID-19 четко показала отличие между мужчинами и женщинами как в заболеваемости, так и в ответе на лекарственную терапию и в тяжести исходов, а описание симптомов остановки сердца на исключительно мужской модели привело к задержке диагностики и лечения женщин6.

Изучение животных, на которых проводятся медицинские эксперименты, выявило, что многие физиологические и поведенческие черты носят половой диморфизм, как и эффекты большинства генетических мутаций.

Исторически половые различия в нерепродуктивных органах как у животных, так и у людей приписывались исключительно воздействию гормонов. Теперь мы знаем, что клеточные механизмы, опосредованные половыми хромосомами, также играют важную, но недостаточно изученную роль. Так, у людей имеются анатомические различия, связанные с полом, в большинстве не относящихся к репродуктивной системе органов, и даже мозг не является исключением: есть доказательства наличия половых различий в объеме определенных зон мозга, нейронной генной экспрессии и физиологии6.

Подтверждают это и данные исследований. Например, исследование 2013 года показало, что у женщин с металлическими эндопротезами тазобедренного сустава на 29% чаще, чем у мужчин, происходил отказ имплантата, что было следствием анатомических различий и неадекватного тестирования протеза у женщин7.

Также было показано, что женщины чаще мужчин страдают от побочных эффектов лекарственных средств, поскольку дозировки лекарств традиционно основывались на клинических испытаниях, проведенных на исключительно или преимущественно на мужчинах. Так, в частности, оказалось, что у женщин имеется повышенные концентрации в крови и более длительное время выведения 76 из 86 вошедших в одно из исследований препаратов, что отразилось в итоге на наличии и тяжести побочных реакций8.

Эталонной в этом плане является и дело золпидема – снотворного из группы имидазопиридинов. Только после десятилетий постмаркетинговых сообщений о когнитивных нарушениях у женщин, которым давали стандартную, рассчитанную на мужской модели дозу этого препарата, были разработаны корректировки дозировки в зависимости от пола.

Биологический пол и метаболизм лекарств

На данный момент накоплено множество экспериментальных данных, позволяющих говорить о необходимости корригировать дозу препаратов с учетом пола.

Так, например исследование данных 300 заявок на патент, обработанных FDA в период с 1994 по 2000 год, показало, что 31% исследований, на основе которых выдавались разрешения на использование вещества в качестве лекарственного средства, демонстрировал более чем 20% фармакокинетическую разницу между полами. В том же отчете 11 препаратов показали более чем 40% разницу в фармакокинетических свойствах лекарственного средства в зависимости от того, в чьем организме – мужчины или женщины – происходил их метаболизм.

На данный момент считается, что как минимум треть препаратов по-разному проявляет свои свойства у мужчин и женщин9.

Еще одним открытием стало то, что женщины имеют почти в два раза больший риск проявления побочных эффектов лекарственного средства у всех (!) групп лекарственных препаратов, чем мужчины, и с большей степенью вероятности будут госпитализированы повторно из-за развития этих реакций, если таковые возникнут10.

Женщины старше 19 лет на 43–69% чаще имели нежелательные лекарственные реакции, по поводу которых обращались за медицинской помощью. Кроме того, пик жалоб на наличие побочных реакций у женщин начинался в 30–39 лет, а у мужчин – в 50–59 лет. Частично это объясняется тем, что женщины чаще, чем мужчины, принимают два или более лекарственных препаратов одновременно, а также больше лекарственных препаратов в год (5,0 у женщин и 3,7 у мужчин), что может способствовать увеличению числа побочных эффектов.

Однако вопрос коррекции дозировки с учетом пола все равно остается актуальным.

Попробуем проиллюстрировать это на следующем примере.

Превращение лекарственного средства в организме происходит в несколько этапов: абсорбция, распределение, биодоступность, метаболизм и выведение. Для каждого из этих этапов экспериментально доказано наличие различий, связанных с полом пациента.

Так, женщины, как правило, имеют меньшую массу тела и размер органов, а также более высокий процент жира в организме, что влияет на абсорбцию и распределение лекарств. Чем больше объем распределения, тем больше вероятность того, что лекарство будет обнаружено в тканях организма. На эффективность фармрепаратов также влияют половые различия в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного средства, специфическое для пола организационное (в раннем возрасте) и активационное (в перипубертатном периоде и во взрослом возрасте) воздействие эндогенных стероидных гормонов, а также половые различия в экзогенно вводимых стероидах.

Клиренс препаратов тесно связан со специфичной для пола экспрессией систем метаболических ферментов – почечный клиренс лекарств снижен у женщин из-за относительно более низкой скорости клубочковой фильтрации по сравнению с мужчинами. Ниже у женщин и pH в желудке, а вот время опорожнения желудка большее. Различия касаются также общего количества воды в организме, объема плазмы, среднего кровотока в органах. Не меньшую роль играет каждодневное (!) изменение гормонального фона во время менструального цикла.

Примером влияния пола на клиренс препарата является антикоагулянт лепирудин, который выводится почками у женщин примерно на 25% медленнее, чем у мужчин. В итоге у женщин лепирудин обнаруживается в кровотоке в течение 48 часов, а у мужчин – в течение 2-х.

Что делать?

Первым – и самым главным – методом устранения влияния половых различий является корректировка набора в исследования (как на животных, так и на людях) таким образом, чтобы не менее половины подопытных составляли особи женского пола. Однако несмотря на то, что еще в 1993 Конгресс США принял закон, требующий включения женщин в клинические испытания, а в 2001 был опубликован отчет, в котором демонстрировалось, как половые различия влияют на биологию, в 2022 исследование Гарвардского университета показало, что женщины по-прежнему были существенно недопредставлены в клинических испытаниях основных заболеваний.

Так, например, в 2019 году женщины составляли примерно 40% участников клинических испытаний трех заболеваний, которые чаще всего встречаются у женщин (рака, сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств), несмотря на то, что в США, где проводились эти исследования, женщины составляют 51% населения3.

Одним из способов обезопасить женский организм от побочных эффектов уже имеющихся в продаже лекарственных средств, является перевод рекомендаций на расчет дозы миллиграмм на килограмм массы тела. Коррекция дозы с учетом роста, веса, площади поверхности тела может устранить ряд проблем, связанных с различиями фармакокинетики8.

«Женская дозировка» - почему это важно

Да что там тех отличий!

Почему пол?

Биологический пол и метаболизм лекарств

Что делать?

Примечания