Японские похороны осельтамивира

Сейчас, во время пандемии COVID-19, внимание всего мира приковано не только к вакцинной гонке. Названия потенциальных кандидатов в эффективное лекарство от нового китайского коронавируса тоже у всех на слуху. Однако гонка эта пока что больше на выбывание. Крайне низкой оказалась эффективность при тяжелом течении COVIDа хлорохина/гидроксихлорохина, не оправдали возложенных на них надежд лекарства против ВИЧ лопинавир/ритонавир, выбыли из гонки антигриппозные средства1... Последнее разочарование – ремдесивир, по итогам последнего масштабного исследования явно показывающий себя не лучше, чем когда-то при Эболе2 3.

Однако на фоне неутешительных результатов исследований в СМИ появилась новость, что ремдесивир все же получил разрешение (пусть и так называемое «EUA», «экстренное») от FDA.

Странно? Нет.

Такое разрешение не означает, что препарат доказал свою эффективность, оно просто позволяет медикам в условиях неотложной нужды хвататься даже за ненадежную соломинку. Если цитировать самого фармрегулятора, это случай «когда потенциальная выгода превышает потенциальные риски»4.

Были подобные прецеденты в прошлом? Были. И некоторые из них даже успешно закрепились в клинических рекомендациях – да так, что теперь даже Кокрейновские обзоры не могут их оттуда выбить.

Знакомьтесь – герой нашей сегодняшней статьи, осельтамивир.

Гусиная паника

Где-то на просторах Фейсбука до сих пор лежит сатирический текст о несоответствии паники масштабам эпидемии птичьего гриппа 2006 года. Лексика его местами не совсем цензурна, но общую мысль текст выражает очень верно – пока одни моют руки, другие зарабатывают деньги.

Но сначала давайте заглянем лет на пять раньше, в 1999 год. Именно тогда американский фармрегулятор FDA одобрил новый препарат от гриппа из класса ингибиторов нейраминидазы под названием осельтамивир (коммерческое название – Тамифлю), разработанный фармацевтической компанией Hoffmann-La Roche5.

Что такое нейраминидаза и почему она так важна, что существует целый класс препаратов, блокирующих ее?

Если говорить вкратце – это один из двух белков-ферментов вируса гриппа типа А, определяющий его тяжесть. Именно вирусы гриппа А вызывают эпидемии и пандемии. Знакомое нам всем обозначение H1N1 говорит о том, что у вируса наличествует 1 (первый) подтип нейраминидазы (N). Всего их 9.

Как и гемагглютинин (второй важный белок вируса гриппа), нейраминидаза отвечает за «жизнь» вируса: при помощи гемагглютинина он прикрепляется к клетке, при помощи нейраминидазы «прорывается» к своей цели – эпителию дыхательных путей. Также нейраминидаза помогает уже размножившимся вирусным частицам покинуть клетку.

Гемагглютинин и нейраминидаза заставляют ученых каждый год создавать новую вакцину от вируса – потому что мутируют с огромной скоростью, составляя основу изменчивости гриппа и вызывая новые эпидемии и пандемии. Абсолютно все пандемии были связаны с «обновлением» набора нейраминидазы и гемагглютинина.

Поэтому лекарство, которое блокирует такое главное «оружие» вируса, – это однозначно ожидаемое и крайне необходимое лекарство.

Неудивительно, что вскоре после разрешения FDA фармрегулятор Евросоюза EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) сделал то же самое. В 2004 году осельтамивир одобрила Япония, а через год – Индия. Препарат выглядел так хорошо, что моментально встал на вооружение систем здравоохранения всего мира и был разрешен к применению даже у детей. Так, одни только США потратили на закупку осельтамивира полтора миллиарда долларов, а Великобритания «закупилась» на 710 миллионов.

Основой для такого здравоохранительного оптимизма стали три исследования – проведенные, как и остальные их тридцать семь «товарищей», за деньги Hoffmann-La Roche.

Первое, под названием «Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group», было опубликовано в 2000 году в журнале Американской медицинской ассоциации6. Оно свидетельствовало, что раннее, в течение первых 36 часов, начало терапии осельтамивиром у здоровых (!) людей уменьшало продолжительность заболевания на 30%, тяжесть на 40%, а также значительно снижало частоту возникновения вторичных осложнений гриппа. Кроме того, хотя дизайн исследования не предполагал решения подобных проблем, авторы высказывали предположение, что раннее начало приема препарата может снизить частоту осложнений в группах высокого риска и частоту госпитализации.

Результаты второго значимого для укрепления успеха осельтамивира исследования были опубликовано во всеми уважаемом журнале «Lancet» в 2000 году7. В этом исследовании – проведенном также на здоровых пациентах – демонстрировалось, как эффективно осельтамивир снижает вирусную нагрузку, облегчает симптомы, сокращает продолжительность болезни и улучшает общее самочувствие человека. При этом о каких-либо побочных эффектах в исследовании не было сказано ни слова («Oseltamivir...was well tolerated»).

Наконец, в 2003 году была опубликована третья программная статья – мета-анализ, самое эффективное «оружие» доказательной медицины, – который пришел к заключению, что: «Осельтамивир при гриппе снижает частоту возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, частоту использования антибиотиков и процент госпитализации как у здоровых пациентов, так и у взрослых из группы риска»8.

Казалось бы – железная доказательная база.

Японский правдоруб

Однако внезапно из Японии стали поступать сообщения о случаях «ненормального поведения и нарушения сознания» (что означало психические отклонения вплоть до попыток суицида) после приема осельтамивира. В частности, в 2007 году два японских подростка, принимавшие осельтамивир, прыгнули с небоскреба. Японские власти не оставили эти случаи без внимания и начали когортные исследования у детей9. И при проведении независимого анализа данных внезапно оказалось, что прием осельтамивира связан с повышением риска возникновения поведенческих нарушений более чем на 50%, после чего Япония включила в свои инструкции запрет на применение осельтамивира у детей и начала ограничивать его использование вообще10.

Справедливости ради, стоит признать, что «ненормальное поведение», обнаруженное в Японии, ряд исследователей связывает со ВСЕМИ ингибиторами нейраминидазы, а не только с осельтамивиром11.

Однако вернемся к осельтамивиру.

В 2007 году в мире начинает накапливаться объем данных, свидетельствующих о наличии у осельтамивира побочных эффектов в виде галлюцинаций и ненормального психического поведения. При этом Hoffmann-La Roche предоставляет свои данные, говорящие о том, что никакого повышения психоневрологического риска нет. Включается в обсуждение проблемы и Кокрейновское сообщество – своеобразный «золотой стандарт» независимой доказательной экспертизы – и до 2009 года публикует несколько обзоров... ни в одном из которых не поднимается тема безопасности препарата.

Выяснилось это только в 2009 году, с началом эпидемии свиного гриппа. Именно тогда правительства Великобритании и Австралии попросили оперативно обновить данные и сделать новый обзор.

Когда группа ученых начала свою проверку, ее неожиданно раскритиковал японский педиатр Хаяси Кейдзи. Хаяси указал, что главное заключение предыдущего Кокрейновского обзора (что осельтамивир снижает риск развития вторичных осложнений типа пневмонии), был основано на выводах другого мета-анализа. При этом все 10 клинических исследований, которые легли в его основу, финансировались производителем, а 8 из них вообще не были опубликованы12. Кокрейновское сообщество запросило эти неопубликованные исследования – и тут произошло вот что.

Джон Тринор, ведущий автор основного исследования, касающегося терапии осельтамивиром, сказал: «Я не проводил независимый анализ первичных данных, потому что он не требовался или не запрашивался JAMA на момент публикации, и у меня нет доступа к первичным данным, я их также никогда не запрашивал».

Карл Николсон, ведущий автор другого базового исследования, легшего в основу разрешения осельтамивира, на аналогичный вопрос ответил, что он не может вспомнить, что когда-нибудь видел первичные данные. Он заявил, что статистический анализ был проведен фармкомпанией, а он лишь проанализировал результаты.

Том Джефферсон, руководитель Кокрейновской группы, которая делала обзор, получил аналогичный ответ и от авторов анализа. Джефферсон направил запрос на получение данных в Hoffmann-La Roche, но ему ответили, что дадут их лишь при условии секретного соглашения о конфиденциальности, которое Кокрейновская команда отказалась подписывать13.

Доступ к данным оставался закрытым в течение четырех (!) лет, несмотря на опубликованное в BMJ – одном из самых уважаемых медицинских журналов, поддержавших кампанию по установлению правды – обещание Hoffmann-La Roche дать к ним доступ.

В 2012 году BMJ при помощи открытых писем во всевозможные организации, включая ВОЗ, CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний США) и EMA, все же додавил фармкомпанию, и по результатам выяснилось, что:

ВОЗ рекомендовала осельтамивир, но не проверила исходные данные.
Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило осельтамивир, но не проверило исходные данные.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США поощряли использование и создание стратегических запасов осельтамивира на случай пандемии, основываясь на данных того самого анализа 10 исследований, профинансированного производителем, и при этом не проверяли исходные данные.
Центры по контролю и профилактике заболеваний США также поощряли использование осельтамивира, несмотря на тот факт, что с 2000 года FDA требовала от Hoffmann-La Roche добавить в инструкции Тамифлю пункт «Тяжелые бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов или могут сосуществовать или возникать как осложнения во время гриппа. Способность у Тамифлю предотвращать такие осложнения не обнаружена», а те так и не сделали этого.
Большинство клинических испытаний III фазы (то есть масштабных, проверяющих безопасность и эффективность, окончательных) Hoffmann-La Roche не опубликовала даже через десять лет после их завершения.

Разгромный обзор

К октябрю 2013 года, почти через 4 года после первоначального обещания Hoffmann-La Roche, Кокрейновцы таки наконец получили полные отчеты о 107 клинических исследованиях общим числом около 150 000 страниц и опубликовали в апреле свой новый обзор с учетом этих данных. В дополнение к самому обзору и открытой переписке, команда Кокрейновского сообщества сделала общедоступным и полный набор из 107 полных отчетов о клинических исследованиях, а BMJ опубликовал комментарии всех рецензентов за 2009 год, что сделало этот обзор, возможно, наиболее документированным и наиболее прозрачным обзором на данный момент. Этот был первый Кокрейновский обзор, в котором использовался полный набор нормативных данных14.

Выводы авторов были следующими:

Осельтамивир сокращал продолжительность симптомов гриппа «аж» на 16 часов.
Осельтамивир не влиял на число госпитализаций.
Сообщения осельтамивира о влиянии на пневмонии и другие осложнения гриппа были ненадёжны.

И, одновременно, выяснилось, что применение осельтамивира было связано с печеночными реакциями, головными болями, почечными и психоневрологическими расстройствами. Осложнения из группы сердечно-сосудистых были исследованы недостаточно, чтобы делать какие-либо выводы.

При этом самой серьезной группой были психические нарушения у детей, у которых наблюдались подавленное настроение, приступы паники, суицидальные мысли, нарушение поведения, заблуждение, бред, судороги и энцефалит. Все эти симптомы развивались в течение 48 часов после приема препарата.

Итоги

В результате обзора правительства многих стран пересмотрели свою политику в отношении осельтамивира. В 2010 году Совет Европы провел слушания, на которых ставились под сомнение целесообразность и прозрачность принятия правительственных решений в отношении гриппа H1N1. ВОЗ тут же поспешила защитить себя от обвинений в конфликте интересов: «Фармацевтическая индустрия не повлияла на политику и меры реагирования на пандемию гриппа, рекомендованные и принятые ВОЗ», – и клятвенно пообещала ужесточить свои процедуры контроля.

Но спустя несколько месяцев другое исследование BMJ обнаружило, что ученые, консультирующие ВОЗ по поводу методов противодействия пандемии, проделали оплачиваемую работу для производителей противовирусных антигриппозных препаратов – конфликт интересов, который ВОЗ не раскрыла публично.

Кокрейновское сообщество дважды ходатайствовало об удалении осельтамивира – но добилось лишь того, что в 2017 году ВОЗ понизила статус препарата15.

Осельтамивир до сих пор стоит в рекомендациях ВОЗ, CDC и EMA. Любой врач может и должен выписать его при подозрении на грипп H1N1. Эффективен ли он? Приблизительно, как ремдесивир при COVID-19 – что-то делает, но в целом толку от него мало. Нам же остается только ждать, когда независимые ученые в лице Кокрейновского сообщества и медицинские активисты наконец переборют фармацевтическое лобби и поставят осельтамивир на то место, которое он действительно заслуживает – вторая линия, где-то в конце списка необходимых лекарственных средств при гриппе.

Хорошая новость: в середине января американцы таки подали в суд на Hoffmann-La Roche – за умышленное сокрытие неэффективности Тамифлю в плане борьбы с эпидемией гриппа, приведшее к ущербу в 1,5 миллиардов долларов США16.

Японские похороны осельтамивира

Гусиная паника

Японский правдоруб

Разгромный обзор

Итоги

Примечания