Вирус Эпштейн – Барр как фактор риска болезни Крона
В феврале этого года индексируемый Scopus журнал «Gastroenterology» опубликовал статью1 американских исследователей касательно участия вируса Эпштейн – Барр в развитии так называемых воспалительных заболеваний кишечника (рецидивирующие заболевания, при которых наблюдается хроническое воспаление различных отделов желудочно-кишечного тракта с развитием диареи и боли в животе). Вероятно, это исследование будет началом новой ветви изысканий, так как его результаты свидетельствуют в пользу наличия связи между двумя этими патологиями.
В статье мы ознакомим читателя с основными находками ученых.
Воспалительные заболевания кишечника
Под термином «воспалительные заболевания кишечника» (или inflammatory bowel disease в англоязычной терминологии) объединяют хронические рецидивирующие заболевания, при которых наблюдается хроническое иммуноопосредованное воспаление различных отделов желудочно-кишечного тракта с развитием диареи и боли в животе.
Принято выделять две формы этих состояний: болезнь Крона (гранулематозный илеит), при которой процесс поражает в основном тонкую кишку, и неспецифический язвенный колит (НЯК), при котором поражение сконцентрировано в толстой кишке. Около 10% случаев заболевания, когда поражение первоначально не различимо, относят к «неопределенному колиту».
Воспалительные заболевания кишечника имеют целый комплекс причин, включающий генетические, экологические, иммунологические факторы и изменения в микробиоме кишечника.
Так, установлено более 200 генетических локусов, дефекты которых связанны с воспалительными заболеваниями кишечника, включая гены иммунного ответа HLA (связанный с НЯК) и NOD2/CARD15 (связанный с болезнью Крона).Последний был идентифицирован в 2001 году. Он находится на длинном плече шестнадцатой хромосомы и сейчас чаще называется CARD15. Взаимодействие мурамил-дипептида бактериальной стенки с протеином CARD15 приводит к активации ядерного фактора, стимулирующего и контролирующего синтез провоспалительных цитокинов.
Склонность к развитию воспалительных заболеваний кишечника передается и по наследству: у родственников первой линии шанс развития подобных состояний составляет 10–15%.
У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника наблюдается также аномальный ответ иммунной системы на нормальную кишечную микрофлору. Нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника приводит к чрезмерной активации Т-клеток и секреции провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-23). Именно эта патологическая реакция с высвобождением воспалительных медиаторов и приводит к возникновению повреждения и воспаления в слизистой ЖКТ.
«Помощники воспаления»
Так как болезнь Крона и НЯК – состояния, обусловленные мультифакторной этиологией, свою «лепту» в развитие заболевания вносят не только плохая наследственность и мутации в генах.
Ученые определили влияние2:
- курения (увеличивает риск болезни Крона, но снижает риск НЯК),
- диеты с высоким содержанием жиров и сахара, «вестернизация» питания (высокое потребление обработанных продуктов, низкое потребление клетчатки),
- стресса,
- инфекций (предшествующие кишечные инфекции типа сальмонеллеза или кампилобактериоза могут повысить риск ВЗК),
- приема нестероидных противовоспалительных препаратов,
- частого использования в деистском возрасте антибиотиков, приводящего, как предполагают, к дисбиозу.
Дисбиоз и воспалительные заболевания кишечника
Последний фактор имеет огромное влияние на развитие всех форм воспалительных заболеваний кишечника и считается их ключевым триггером. У больных ВЗК наблюдается снижение биоразнообразия микробиома, уменьшение численности полезных бактерий (например, Faecalibacterium prausnitzii, тип Firmicutes) и увеличение патогенных видов (например, Escherichia coli и Fusobacterium).
Микробиом кишечника играет центральную роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника.
Так, дисбиоз в виде снижения разнообразия микробиоты и изменения соотношения бактериальных типов приводит, в частности, к тому, что из-за недостатка количества Faecalibacterium prausnitzii снижается и количество продуцируемых ею противовоспалительных короткоцепочечных жирных кислот (например, бутирата), что, в свою очередь, ухудшает питание колоноцитов и усиливает воспаление. А увеличение количества сульфатредуцирующих бактерий, что тоже происходит в кишечнике у больных ВЗК, связано с продукцией токсичного сероводорода.
Также дисбиоз приводит к нарушению слизистого барьера, вызывая проникновение бактериальных антигенов и активацию врожденного и приобретенного иммунитета и изменяя, таким образом, иммунный ответ.
Подтверждением правильности этой гипотезы служит и тот факт, что манипуляция микробиомом (пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты) демонстрирует обнадеживающие результаты в исследованиях, посвященных терапевтическим методикам контролирования этой группы заболеваний, особенно НЯК.
Исследование на когорте военнослужащих
Зная про такую плотную связь микробной составляющей с воспалением стенки кишечника, команда американских ученых под руководством Скотта Снаппера решила изучить вклад вирусных заболеваний в развитие воспалительных заболеваний кишечника.
Чтобы выяснить, могут ли вирусные воздействия способствовать последующему развитию ВЗК, исследователи провели скрининг противовирусных антител в сыворотке участников исследования PREDICTS – когорты здоровых военнослужащих, которые наблюдались врачами определенный период времени. При анализе когорты выяснилось, что пациенты с болезнью Крона имели повышенную заболеваемость вирусом Эпштейн – Барр (вирус герпеса 4 типа) за 5–7 лет до постановки диагноза ВЗК. Модель пропорциональных рисков Кокса показала, что у лиц, инфицированных этим вирусом за 5–7 лет до постановки диагноза, вероятность развития болезни Крона была в 3,05 раза выше.
Получив такой результат, ученые еще больше сузили поиск, попытавшись определить взаимосвязь между вирусом Эпштейн – Барр и болезнью Крона, сосредоточившись на EBNA-1 – специфичном для вируса Эпштейна-Барр нуклеарном антигене-1, который, как известно, ответственен за множество аутоиммунных состояний, начиная от системной красной волчанки и заканчивая рассеянным склерозом. Оказалось, что пациенты с болезнью Крона имеют постоянно высокий титр антител к этому антигену во всех временные периоды, в которые совершался анализ.
Модель пропорциональных рисков Кокса показала, что у позитивных по антителам к EBNA-1 за 5-7 лет до постановки диагноза лиц вероятность развития болезни Крона была в 5,80 раза выше, чем у контрольной группы.
Для проверки группа Снаппера включила в исследование дополнительных пациентов – но и у них наблюдалась такая же тенденция: ученые наблюдали, что за 7 лет до постановки диагноза «болезнь Крона» у будущих пациентов наблюдались антитела к EBNA-1.
Включение в анализ совершенно другой когорты GEM (канадская когорта пациентов с болезнью Крона и колитом, в рамках которой в течение 3–5 лет наблюдалось более 5000 бессимптомных родственников первой степени родства пациентов с болезнью Крона) показало, что большая часть родственников, у которых позже диагностировали ВЗК, имела антитела к EBNA-1, а большая часть оставшихся здоровыми – не имела, но статистически достоверных цифр эта разница не достигла. Ученые считают, что это было обусловлено разным возрастом участников когорт. Подобная ситуация наблюдается, например, при изучении связи инфекционного мононуклеоза и последующего развития иммуноопосредованных заболеваний: связь прослеживается у молодых людей, но не у детей.
Ученые считают, что участие вируса Эпштейн – Барр в развитии воспалительных заболеваний кишечника может происходить несколькими путями и реализуется только при наличии генетической склонности.
Так, хроническая ВЭБ-инфекция может вызывать выработку аутоантител, которые могут способствовать развитию болезни Крона. Также фактор транскрипции вируса EBNA-2 селективно взаимодействует с несколькими локусами аутоиммунных заболеваний, включая и те, что связанны с ВЗК, и может изменять транскрипцию специфических локусов. Вирус Эпштейн – Барр также экспрессирует вирусный цитокин IL-10, который может вмешиваться в процессы, контролируемые человеческим IL-10, и приводить к образованию аутоантител к человеческому IL-10.
На данный момент группа Снаппера полагает, что необходимы дальнейшие исследования для получения окончательного ответа, на какие социальные, генетические и возрастные группы вирус Эпштейн – Барр оказывает негативное воздействие, и при каких условиях и каким образом оно реализуется.
