Vascepa – работают ли ПНЖК?

В 2018 году состоялись два громких заявления, перевернувшие политику использования полиненасыщенных жирных кислот в кардиологии.

Во-первых, результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, опубликованные в «NEJM», показали, что обогащение рациона омега-3 жирными кислотами и витамином D3 не приводит к снижению частоты тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и онкологической патологии по сравнению с плацебо.

Во-вторых, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) заявило, что препараты омега-3 жирных кислот, содержащие этиловые эфиры эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой кислот (ДГК) в дозировке 1 грамм в сутки, неэффективны для предотвращения прогрессирования и профилактики осложнений у пациентов с кардиоваскулярными событиями в анамнезе. Это заключение было сделано на основании обзора, который касался омега-3 жирных кислот, содержащих комбинацию ЭПК и ДГК, и включал препараты, подобные Omacor (доза 1 грамм), зарегистрированные  как средства для вторичной профилактики после инфаркта миокарда в составе комплексной терапии, а также для лечения гипертриглицеридемии. Обзор не выявил новых проблем относительно безопасности, но эффективность этих препаратов во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний не была подтверждена, и потому показания к их применению ограничили лечением гипертриглицеридемии (тип IV в монотерапии и тип IIb/III в сочетании со статинами, если контроль триглицеридов статинами оказался не достаточно эффективен).

Однако это не остановило фармкомпании от разработки и исследования препаратов ПНЖК с повышенной биодоступностью. Например, рандомизированное двойне слепое плацебо-контролируемое исследование REDUCE-IT, результаты которого были опубликованы в январе 2019 года в журнале «NEJM», изучавшее высокоочищенную стабилизированную эйкозапентаеновую кислоту (далее мы будем пользоваться также сокращением «ЭПК») в дозировке 2 грамма 2 раза в сутки у пациентов с повышенным, несмотря на прием статинов, уровнем триглицеридов, обнаружило, что эта ПНЖК снижает риск сердечно-сосудистых событий ишемической природы по сравнению с плацебо. Это лекарственное средство одобрено к применению  американским фармрегулятором FDA  в 2012 году под торговым наименованием Vascepa. Более того, повторные исследования препарата намекают, что показания к назначению ПНЖК вроде бы все же могут расшириться снова.

Так ли это или нет, давайте разбираться.

Vascepa – история

Капсулы Vascepa являются первым лекарственным препаратом омега-3 ПНЖК, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Их активный ингредиент – икозапент этил (IPE, этил-эйкозапентаеновая кислота), уникальная форма эйкозапентаеновой кислоты. В 2020 году  Vascepa  была одобрена FDA США в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, у взрослых с повышенным уровнем триглицеридов (≥ 150 мг/дл или 1,7 ммоль/л) и при наличии сердечно-сосудистого заболевания или сахарного диабета и двух или более дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако первоначально этот препарат предназначался для снижения сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным уровнем триглицеридов. Помимо США, Vascepa одобрена и продается в Канаде, Китае, Ливане и Объединенных Арабских Эмиратах. В Европейском Союзе и в Великобритании икозапент этил  разрешен в качестве терапии для снижения сердечно-сосудистого риска в качестве дополнения к терапии статинами с 2021 года1 2 3.

Почему это важно

Контроль уровней холестерина является одним из способов снижения риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, а также случаев внезапной коронарной смерти. Однако не весь холестерин является «плохим». Так, например, «плохой» холестерин в составе ЛПНП (липопротеиды, или липопротеины, низкой плотности) оседает на стенках сосудов бляшками и является ключевым фактором развития атеросклероза, а «хороший» холестерин ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) способствует избавлению от лишнего холестерина, унося его из крови в печень, где он окончательно утилизируется. Кроме ЛПНП, «плохой» холестерин также имеется и в составе триглицеридов – сложных эфиров глицерина и жирных кислот, которые транспортируются в крови главным образом хиломикронами и ЛПОНП. Высокий уровень триглицеридов в сочетании с высоким уровнем ЛПНП или низким уровнем «хорошего» холестерина связан с накоплением «бляшек» на стенках сосудов.

Однако даже если снизить уровень «плохого» холестерина до нормальных цифр (например, при помощи препаратов из группы статинов), у множества пациентов, особенно у пациентов с повышенными уровнями триглицеридов, остается значительный и постоянный риск сердечно-сосудистых событий. У людей с повышенным уровнем триглицеридов на 35% больше сердечно-сосудистых событий по сравнению с лицами с нормальным уровнем триглицеридов, принимающими статины4.

Для достижения значительного (более 15%) снижения уровня триглицеридов обычно требуется прием больших доз (от 2 до 4 грамм в день) длинноцепочечных жирных кислот омега-3 в виде рецептурных препаратов или пищевых добавок. И эйкозапентаеновая кислота, и докозагексаеновая кислота обе обладают свойством снижать уровень триглицеридов, но  докозагексаеновая сама по себе, по-видимому, повышает уровень липопротеидов низкой плотности, а эйкозапентаеновая кислота, наоборот, снижает его.  

Однако механизмы действия, которые способствуют снижению сердечно-сосудистого риска среди пациентов, принимающих этил-эйкозапентаеновую кислоту, не полностью раскрыты. Поводом для разрешения ее в качестве дополнительной терапии стал тот факт, что эффективность и безопасность Vascepa были установлены в исследовании с участием 8179 пациентов в возрасте 45 лет и старше с документированным атеросклерозом коронарных, церебральных, сонных артерий, заболеванием периферических артерий и 50 лет и старше с сахарным диабетом и дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты, которые получили этилэйкозапентаеновую кислоту, были в статистически значимой степени менее подвержены риску развития таких сердечно-сосудистых осложнений как инсульт или инфаркт миокарда.

Дополнительные исследования

В 2022 году компанией, разработавшей Vascepa, был проведен новый субанализ постфактум знаменательного исследования REDUCE-IT,  который должен был помочь подтвердить клинические преимущества икозапент этила в группе пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство и находящихся в группе высокого риска развития инсульта, сердечного приступа или фатального сердечно-сосудистого осложнения. Результаты его были опубликованы в «Journal of the American Heart Association»5.

41,7% участников исследования REDUCE-IT (3408 пациентов) ранее перенесли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Средняя продолжительность времени после ЧКВ у этих пациентов составила 2,9 года. Исходные характеристики были схожими среди пациентов, рандомизированных в группу Vascepa по сравнению с плацебо. В группе пациентов, получавших только стандартное лечение, у 37,6% были серьезные сердечно-сосудистые осложнения (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации), а в группе пациентов, принимавших икозапент этил, - только у 25,6%. Применение Vascepa по сравнению с плацебо снижало первую главную комбинированную конечную точку смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, коронарной реваскуляризации или нестабильной стенокардии на 34 %, а общее количество осложнений на 39%. Применение икозапент этила также приводило к снижению на 34% ключевых вторичных комбинированных конечных точек, таких как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальные инфаркт или инсульт, по сравнению с плацебо.

Этот субанализ также показал, что лечение икозапент этилом привело к снижению риска повторной реваскуляризации коронарных артерий на 40% по сравнению с плацебо, при этом показатели безопасности препарата оставались на прежнем уровне.

Новая информация касательно этил-эйкозапентаеновой кислоты была представлена 11 ноября 2024 года. Представители компании Amarin Corporation, «автора» Vascepa, объявили о том, что на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации AHA, которые пройдут 16–18 ноября 2024 года в Чикаго, их исследователи представят дополнительный анализ новых подгрупп из того же самого, программного для икозапент этила, исследования REDUCE-IT.  В эти подгруппы теперь вошли  пациенты с ишемической болезнью сердца и без нее, а также механистические данные по эйкозапентаеновой кислоте6.

Мы пока не можем предоставить их читателям, но можем привести слова ученых, давших предварительно интервью касательно препарата.

Так, доктор наук Стив Кетчум, главный научный сотрудник Amarin, сказал: «Данные, которые будут представлены на научных сессиях Американской кардиологической ассоциации, продолжают подтверждать клиническую полезность и ценность Vascepa не только в общей популяции исследования REDUCE-IT, но и в различных подгруппах, проанализированных на сегодняшний день. Данные, представленные на AHA, продемонстрируют новые доказательства преимуществ Vascepa у пациентов с вторичной профилактикой. Дополнительные данные, которые будут представлены на научных сессиях AHA, включают исследования, подчеркивающие механистические эффекты ЭПК, в частности, ее антиоксидантное действие на эндотелиальные клетки и способность влиять на окисление частиц Lp(a). Высокие концентрации Lp(a) связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, и люди с высокими уровнями сталкиваются с в 2–4 раза большим риском развития сердечно-сосудистых катастроф».

Lp(a), или липопротеин(а) – специфический тип липопротеидов низкой плотности, в состав которого входит аполипопротеин В-100, ковалентно связанный с аполипопротеином (а), который синтезируется в печени. Аполипопротеин (а) по структуре напоминает плазминоген и имеет протромботические и антифибринолитические свойства, что делает его мощным атерогенным и провоспалительным фактором.

Липопротеин (а) известен как «самый атерогенный липопротеин». Повышенный уровень Lp(a) ассоциируется с развитием атеросклероза даже при нормальном уровне ЛПНП и отсутствии других классических факторов риска.

Заключение

Хотя на данный момент Vascepa показана для применения в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации и нестабильной стенокардии, стоит помнить, что ЭПК, даже в такой очищенной и изолированной форме, как икозапент этил, имеет целый список проблем с безопасностью.

Так, например, Vascepa была связан с повышенным риском мерцательной аритмии или трепетания предсердий, требующих госпитализации в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Частота мерцательной аритмии была выше у пациентов с предшествующей историей мерцательной аритмии или трепетания предсердий. 

Также у препарата нашли свойство повышать риски кровотечения, особенно у пациентов, которые принимают аспирин, клопидогрель или варфарин, из-за чего пациентов, получающих Vascepa и сопутствующие антикоагулянты и/или антиагрегантные препараты, всегда контролируют на предмет кровотечения. 

Также в исследовании наблюдались следующие побочные эффекты: боль в мышцах и костях,  периферические отеки, запор, подагра. Еще одним ограничением для желающих принимать препарат является невозможность его применения у лиц, имеющих аллергию на рыбу и/или моллюсков.

Примечания

• 1. FDA approves use of drug to reduce risk of cardiovascular events in certain adult patient groups
• 2. About the VASCEPA
• 3. Icosapent ethyl (oral route)
• 4. High triglycerides are associated with increased cardiovascular events, medical costs, and resource use: A real-world administrative claims analysis of statin-treated patients with high residual cardiovascular risk
• 5. Treatment with Icosapent Ethyl to Reduce Ischemic Events in Patients with Prior Percutaneous Coronary Intervention
• 6. Investigators to Present New REDUCE-IT Subanalysis of VASCEPA®/VAZKEPA® (icosapent ethyl) in Patients With and Without Coronary Artery Disease History and Mechanistic Data on Eicosapentaenoic Acid (EPA) at the American Heart Association’s (AHA) Annual Scientific Sessions