Вакцина против COVID-19 – много подходов к одной цели

Вот уже четыре с лишним месяца мир живет с новой болезнью, от которой нет лекарства. Число заболевших давно перевалило за миллион, число умерших в отдельных регионах исчисляется более чем тысячью человек в сутки.

С 11 марта COVID-19 признан ВОЗ пандемией, то есть заболеванием, которое представляет глобальную угрозу – так, на данный момент сайт Университета Джона Хопкинса фиксирует 184 страны/региона, пораженных коронавирусом SARS-CoV-2, очаги есть даже в таких изолированных местах, как Гренландия.

Помимо разработки собственно лечения (в данном случае уместнее было бы сказать «адаптации лекарств», так как основная часть усилий сконцентрирована именно на попытке найти в уже существующих препаратах антикоронавирусную активность), ученые пытаются разработать и средства профилактики, ведь предотвратить, как известно, гораздо дешевле и менее травматично, чем лечить.

Именно поэтому вакцина от коронавируса – на сегодня одно из самых ожидаемых изобретений, она могла бы помочь не только остановить распространение инфекции и снизить число тяжелых и смертельных случаев COVID-19, но и в конце концов искоренить болезнь.

Вакцины в нашей жизни

Вакцины были частью борьбы человека с болезнями на протяжении более 200 лет. Всемирная кампания вакцинации уничтожила оспу, а масштабная иммунизация населения ликвидировала полиомиелит почти повсеместно, за исключением нескольких стран (The Future of Immunization).

Политика прививания детей привела к значительному снижению заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний в большинстве развитых стран, более того – существует ряд работ, где говорится, что прививка от одной болезни может существенно укрепить иммунитет и против ряда других (как, например, ученые фиксируют это при применении вакцин типа БЦЖ).

Без сомнения, результаты упомянутых выше исследований до сих пор дискутабельны, однако даже самое простое логическое заключение (туберкулез, даже в его субклинической форме, является огромной нагрузкой для иммунной системы, поэтому «разгрузка» от него позволит иммунитету уделять больше своих возможностей другим заболеваниям) говорит нам, что что-то рациональное в таком подходе все же есть.

Однако, несмотря на успехи общественного здравоохранения, процесс вакцинации до сих пор сопряжен с определенными проблемами.

Так, остаются заболевания, против которых до сих пор не удалось найти эффективные вакцины (типа малярии, лейшманиоза, СПИДа и так далее). Остаются страны, по финансовым соображениям не имеющие возможности обеспечить вакцинацию своему населению, хотя именно в таких странах вакцинация обычно необходима более всего. Также (как, например, в случае все той же БЦЖ) продолжается разработка вакцин, которые должны быть эффективны и более безопасны, чем те, что доступны в данный момент.

Приоритетными целями являются более низкая стоимость и более удобный путь введения вакцины.

Как научить иммунитет справляться с возбудителем болезни

Есть много способов сделать вакцину, но общая идея одна и та же. Когда иммунная система подвергается воздействию ранее неизвестного патогена, ей обычно требуется несколько дней, чтобы обучить и развернуть свои «войска» против вторгнувшегося микроорганизма или вируса. Вакцинация же действует как своеобразные «учения» для иммунитета, подвергая его воздействию ослабленного, поврежденного или поддельного патологического агента – так что, когда приходит настоящая инфекция, уже подготовленные «бойцы» иммунной системы готовы к бою.

Первые человеческие вакцины против вирусов были основаны на использовании более слабых или искусственно ослабленных вирусов. В вакцине против натуральной оспы использовался вирус коровьей оспы, который был достаточно похож на оспу, чтобы защититься от нее, но не был способен вызвать такое тяжелое поражение, как вирусы натуральной оспы. А вакцина на основе вируса бешенства была первой, в которой вирус искусственно ослабили в лаборатории с медицинскими целями (Different Types of Vaccines).

На современном уровне развития науки создание вакцины к тому или иному заболеванию – достаточно быстрый процесс. Но вот проведение испытаний ее безопасности и эффективности, разворачивание масштабного производства и снижение стоимости его так, чтобы будущая вакцина была доступной для населения – далеко не такие простые и быстро решаемые задачи.

Даже сами по себе клинические испытания – отнюдь не скорый процесс. В нормальном состоянии они делятся на три фазы:

1) Нулевая (доклиническая) фаза – испытания на животных.

Иммунная система всех млекопитающих работает по одним и тем же принципам. Поэтому на этапе нулевой фазы исследуется, какие звенья иммунной системы активирует вакцина, а также особенности формирования иммунологической памяти (Ewen Callaway. Coronavirus vaccines: five key questions as trials begin).

2) Первая фаза клинических исследований – клинические исследования на малой группе людей.

Хотя принципы работы иммунной системы у человека аналогичны принципам работы иммунной системы млекопитающих, у наших организмов и организмов зверей существует ряд определенных различий, которые могут стать критическими для действия лекарства или вакцины, обусловить побочные эффекты или снизить эффективность.

Поэтому в фазе один проверяются безопасность и иммуногенность (то есть способность формировать иммунитет) вакцины в исследовании на человеке. И именно из-за вопросов безопасности в этой фазе принимают участие лишь небольшие группы добровольцев.

3) Вторая фаза клинических исследований вакцины предполагает участие уже сотен людей.

В ней подтверждаются показатели безопасности и эффективности, полученные в фазе один на минимальном контингенте. Определяются оптимальные дозы и схемы вакцинации, сравнивается действие вакцины и плацебо.

4) Третья фаза клинических исследований вакцины предусматривает все тот же анализ безопасности (и, самое главное, – эффективности), но на нескольких тысячах добровольцев. Это уже то, что в медицине принято называть РКИ – рандомизированные клинические исследования, золотой стандарт доказательной медицины.

Именно в исследованиях на большом количестве участников, с так называемым «ослеплением», когда ни врач, ни пациент не знают, что за соединение им дают и дают ли, выясняется истинная эффективность и безопасность лекарства или вакцины (Никитюк Н.Ф. и другие. Основные подходы к организации и проведению клинических исследований вакцинных препаратов).

В плане же подхода к созданию иммунитета все вакцины можно поделить на несколько больших групп.

Аттенуированная вакцина – живая, но ослабленная

Аттенуированная, то есть ослабленная вакцина – это живые, но ослабленные лабораторными методами вирусы и микроорганизмы. Ученые могут выращивать вирус или бактерию, но не давать ей, например, достаточно питательных веществ. В результате такой патоген, несмотря на свою жизнеспособность, слишком слаб, чтобы вызвать полноценное заболевание, но наличия его вполне достаточно, чтобы иммунная система его распознала и запомнила.

Многие самые известные вакцины, в том числе против кори, эпидемического паротита, краснухи и оспы, производятся именно таким путем. Воспроизводимая ими инфекция в мельчайших деталях похожа на «настоящую», и потому они способны вызывать выраженный и длительный иммунитет у людей.

Однако, в то же время, они содержат живой патоген и потому могут представлять опасность для здоровья пациентов с ослабленной иммунной системой.

Инактивированная – труп с лечебными свойствами

Инактивированная, или убитая, вакцина производится из микроорганизмов и вирусов, которые вырастили в контролируемых лабораторных условиях, а затем убили при помощи термической обработки или яда (фенол, формалин, ацетон). Эти вакцины не способны вызвать заболевание, они могут только «научить» иммунную систему распознавать чужеродный антигенный материал и менее эффективны по сравнению с живыми вакцинами. Для выработки иммунитета убитую вакцину необходимо вводить много раз.

Применяют этот тип вакцин только для профилактики заболеваний, для которых аттенуированная живая вакцина не разработана (брюшной тиф, паратиф В, коклюш, холера, клещевой энцефалит).

Субъединичная вакцина – вакцина-приманка

В субъединичных вакцинах используется только та часть вируса или микроба, которая вызывает иммунный ответ. Этот компонент называется антигеном, и именно его иммунная система использует для идентификации вторгнувшегося «захватчика».

Иммунная система очень хорошо помнит о том, с какими антигенами она сталкивалась в прошлом. Поэтому, когда она обнаруживает знакомый антиген в составе какого-то неизвестного ей инфекционного агента, она реагирует на него так, как она реагировала ранее на этот антиген.

Например, для вируса SARS-CoV-2 таким «распознавательным» антигеном будет один из белков «шипа» короны вируса.

Рекомбинантные векторные вакцины – овца в волчьей шкуре

Рекомбинантные векторные вакцины получают с помощью генной инженерии. Подобно субъединичным вакцинам, рекомбинантные векторные вакцины используют эффект воздействия антигенов на иммунную систему. Но вместо того, чтобы вводить антигены напрямую, ученые берут для антигена фрагмент генетического кода микроба или вируса, к которому надо создать иммунитет, и объединяют его с кодом другого, безвредного вируса или бактерии (он называется вектор или носитель). Сконструированный таким образом объект может затем экспрессировать антиген, необходимый для создания иммунного ответа, не вызывая инфекции.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот – распознание по описанию

Вакцины на основе нуклеиновых кислот – новейшая категория вакцин, хотя о технологии создания вакцины на основе ДНК и РНК говорят еще с прошлого века. Пока такой подход применяют только в ветеринарии, для человека вакцины на ДНК или РНК основе еще не были одобрены.

В основе их действия – инъекция частей генетического материала вируса или микроба, таких как сегменты ДНК или РНК, непосредственно в организм. В клетке ДНК или РНК начинают продуцировать чужие белки, которые обладают антигенными свойствами, и таким образом иммунная система учится распознавать и запоминает их, но болезни при этом не возникает.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот экономят время, поскольку исследователям не нужно массово выращивать микроорганизмы или вирусы в лаборатории. Весь процесс происходит непосредственно в организме человека.

Вакцины от SARS-CoV-2

По данным Всемирной организации здравоохранения, сейчас в мире различными научными группами разрабатывается более 40 видов вакцин против COVID-19. Есть уже более десятка кандидатов, некоторые из них даже находятся на стадии клинических испытаний на людях.

Политики и представители фармкомпаний говорят, что вакцина будет готова через несколько месяцев. Ученые же и представители ВОЗ – что не ранее, чем через год-полтора, потому как, несмотря на пандемию, вакцину надо исследовать в соответствии с определенной процедурой, описанной выше. Сама пандемия при этом может как просто продолжиться, так и приобрести «волновое» течение, когда периоды мнимого благополучия с единичными случаями будут чередоваться с периодами усиления заболеваемости (Coronavirus vaccine: Everything you need to know).

Большинство из разрабатываемых вакцин попадают в одну из четырех категорий: аттенуированные, субъединичные, рекомбинантные векторные и на основе нуклеиновых кислот (Table 1 Major COVID-19 vaccine development programs).

Аттенуированные вакцины разрабатывают ученые университета Гонконга, а также компании Johnson & Johnson и Codagenix. Как уже говорилось выше, вакцины этого типа, как правило, имеют высокую иммуногенность, но исследовать их безопасность следует особенно тщательно.

Главным антигенным кандидатом для субъединичной вакцины является белок S капсидных «шипов» коронавируса, с помощью которого вирус и цепляется к рецепторам АСЕ2, чтобы проникнуть внутрь клеток.

На разработке субъединичных вакцин сконцентрировались Novavax, Clover Biopharmaceuticals в сотрудничестве с британской GlaxoSmithKline и Университет штата Квинсленд (Австралия).

Рекомбинантными векторными вакцинами занимается Китай – это первая вакцина в этой стране, одобренная для испытаний на людях. Исследования проходят с участием военных медиков – так, 16 марта группа ученых из Военно-медицинской академии привила своих первых добровольцев. Целью исследования является привлечение 108 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет, закончится испытание 31 декабря 2020 года.

Сокращение времени производства имеет решающее значение для разработки вакцин во время пандемии. По этой причине десятки фармацевтических компаний присматриваются к вакцине на основе рибонуклеиновой кислоты вируса SARS-CoV-2.

На нуклеиновые вакцины надеются Inovio Pharmaceuticals, Moderna Therapeutics, и Curevac.

Первой экспериментальной вакциной COVID-19, разработанной в США для применения у людей, является РНК-вакцина, произведенная базирующейся в Массачусетсе биотехнологической компанией Moderna и Национальными институтами здравоохранения. Клиника Kaiser Permanente совместно с Национальным институтом аллергии и инфекционных болезней 16 марта этого года начала первую фазу клинических исследований этой вакцины. Она продлится 6 недель, и будет проходить с участием 45 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет.

В то же время в Китае Фуданьский университет совместно с Шанхайским университетом Цзяо Тонг и RNACure Biopharma, местной биотехнологической компанией, тоже разрабатывает РНК-вакцину, хотя испытания на людях еще не начались.

Препараты на основе антител, то есть пассивная иммунизация, также могут помочь предотвратить распространение COVID-19. Сейчас в распоряжении ученых имеются антитела к вирусу первого SARS, SARS-CoV, который вызвал эпидемию в 2002–2003 годах. Этот вирус очень похож на возбудителя текущей пандемии, и есть определенная надежда, что и в случае с SARS-CoV-2 этот метод сработает.

Пока способность подобных препаратов препятствовать проникновению вируса SARS-CoV-2 в клетку показана только в лабораторных условиях, но не на живых людях.

Подводные камни антикоронавирусного иммунитета

Насколько вакцины или факт перенесенной болезни будут защищать нас от COVID-19 – этот вопрос интересует сейчас всех.

Увы, однозначного ответа на него нет.

Так, «безобидные» коронавирусы, возбудители обычной сезонной ОРВИ, иммунная система помнит недолго, и не предотвращает повторные случаи инфицирования. После MERS, ближневосточного респираторного синдрома, который вызывается, как и COVID-19, коронавирусом «мышиного» типа, иммунная память также оставалась «дырявой». А вот после такого же «мышиного» SARS иммунитет был крепким и длительным. Люди, переболевшие в начале 2000-х, до сих пор имеют антитела к SARS -CoV.

Исследование макак-резусов, которые перенесли искусственное заражение SARS-CoV-2, опубликованное 14 марта, говорит, что потом повторно они не заражались.

С другой стороны, корейские данные говорят о значительном числе вновь ставших позитивными пациентов, которых выписали с негативными тестами на COVID-19.

Или это повторное заражение, или же вирус просто вновь «просыпается» в переболевшем человеке.

Фиксировались подобные случаи и в Японии.

Если эти случаи окажутся обусловлены повторным заражением (то есть невозможностью нормально формировать иммунитет), надежда на вакцинацию становится весьма призрачной. Если же это «проснувшийся» вирус или недостатки тест-систем или условий, в которых проводилось тестирование, ситуация более оптимистична.

Впрочем, выводы делать еще очень и очень рано.