«Сиротливая» болезнь Фабри

Болезнь Фабри – не новое слово в медицине. Эту патологию открыл еще в 1898 году немецкий дерматолог Иоганн Фабри, который наблюдал 13-летнего мальчика с нетипичными дерматологическими проявлениями. Фабри назвав обнаруженную им болезнь «узловой геморрагической пурпурой», но другой врач, британский хирург Уильям Андерсон, который изучал это заболевание независимо от своего немецкого коллеги, предположил, что ситуация гораздо более серьезна. К сожалению, его вывод опоздал, и теперь болезнь чаще называют болезнью Фабри, чем болезнью Андерсона – Фабри, как она была названа исходно1.

Так что же это за болезнь, и почему за более чем сто лет медицина так и не смогла с ней толком разобраться?

Начнем с геномики.

ДНК и лизосомальные ферменты

Болезнь Фабри относится к так называемым «болезням накопления» (или, более полно – «лизосомальным болезням накопления»). Эта группа патологий названа так, потому что в основе их патогенеза лежит изменение работы или физическая нехватка ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления макромолекул (как самой клетки, так и захваченных извне), что, в свою очередь, приводит к внутрилизосомному накоплению недорасщепленных метаболитов и увеличению числа лизосом в клетках различных тканей организма. Такое накопление нарушает нормальное функционирование клеток и ускоряет их гибель.

Количество и функциональность лизосомальных ферментов зависит от того, работает ли кодирующая их последовательность ДНК должным образом. Соответственно, если человек наследует дефектный ген, то либо количество лизосомальных ферментов, либо их функциональность снижаются, ферменты не расщепляют молекулы, и продукты метаболизма заполняют клетку, «вспенивая» ее.

Чем сильнее нарушена функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание. Также обычно есть зависимость и между тем, в каком органе или ткани обычно накапливается избыточный метаболит, и преобладающей симптоматикой.

Например, мукополисахариды присутствуют практически везде, поэтому при патологии поражается весь организм, а ганглиозиды накапливаются преимущественно в головном мозге, поэтому основная симптоматика – неврологическая2.

Болезни накопления обычно классифицируют согласно тому, какие вещества патологически накапливаются. Так, выделяют:

Мукополисахаридозы.
Муколипидозы.
Гликопротеинозы.
Сфинголипидозы (в которые входит и болезнь Фабри).

Наиболее важными для клинициста являются мукополисахаридоз и сфинголипидоз. Из гликогенозов к болезням накопления относится в основном Тип 23.

Хронические сироты мира болезней

Перед тем, как начать говорить о патогенезе и этиологии болезни Фабри, необходимо познакомить читателя с еще одним термином, объясняющим большую часть проблем, с которыми сталкивается клиницист при диагностике этого заболевания.

Это так называемые «орфанные» заболевания.

Термин «орфанные» происходит от английского слова «orphan» (сирота), и был принят в использование в 1983 году для характеристики крайне редких болезней. В 2002 году Rare Disease Act уточнил эту «редкость» – так, для классификации как «орфанное» заболевание должно было поражать 200 000 людей (считалось на население США). ЕС, в свою очередь, относит патологию к орфанным, если ее распространение – не более 5 случаев на 10 тысяч человек, Японии – 1 человек на 50 тысяч, Австралия – 1 человек менее чем на 2 тысячи жителей страны. В нашей стране орфанным считается заболевание с распространенностью менее чем 1 случай на 2 тысячи человек.

Такая низкая распространенность обычно приводит к тому, что обычный врач, проводя диагностику, вспоминает о необходимости исключить орфанное заболевание слишком поздно, что затягивает процесс постановки диагноза и лишает пациента своевременной медицинской помощи. Кроме того, часто подобные патологии требуют не только консультаций хорошо подготовленных специалистов смежных специальностей, но и комплексного, мультидисциплинарного лечения.

Также в большинстве своем орфанные заболевания – хронические, а препараты против них – очень дорогие.

Фермент Фабри

В случае болезни Фабри дефицит лизосомального фермента под названием альфа-галактозидаза А (α-Gal A) обусловлен мутациями гена GLA, находящегося на длинном плече Х-хромосомы, в локусе Хq22. Именно поэтому заболевание наиболее ярко выражено у лиц мужского пола.

На сегодняшний день известно около 1000 мутаций гена GLA. Большинство из них нарушают пространственную структуру фермента, из-за чего падает его «работоспособность». Тяжесть проявлений заболевания зависит от остаточной активности дефектной α-Gal A: чем она ниже, тем раньше манифестирует патология, тем более выражены симптомы, тем значительнее поражены органы.

Некомпетентность альфа-галактозидазы А приводит к тому, что от гликолипида глоботриаозилцерамида (Gb3 или GL-3) не отщепляется остаток галактозы с образованием лактозилцерамида, и GL-3 и его деацетилированная форма глоботриаозилсфингозин накапливаются в органах и тканях-мишенях, что ведет к прогрессирующему нарушению функций клеток в эндотелии сосудов (в том числе мозга и сердца), почках (почечные клубочки и канальцы), глазах (эпителиальные клетки роговицы), ганглиях вегетативной нервной системы.

Считается, что повреждение тканей связано с иммунной реакцией на GL‑3 и его метаболит, которая обусловливает развитие хронического воспаления с последующим фиброзом и склерозом пораженных тканей4.

Мутации гена GLA делятся на несколько групп:

патогенетические мутации, которые приводят к синтезу нефункциональной α-Gal A и связаны с классическим течением болезни Фабри;
мутации, ассоциированные со снижением функциональной активности α-Gal A, которые служат причиной более поздней манифестации болезни Фабри;
мутации неясного значения;
полиморфизм гена, не влияющий на активность α-Gal A.

При этом одна и та же мутация может вызывать различную симптоматику4.

Симптоматика болезни Фабри

Хотя считается, что в большинстве случаев «классическая» симптоматика болезни возникает в районе 10 лет (кризы, описанные еще Фабри, – обжигающая боль в ладонях и стопах; парестезии; гипогидроз; субфебрилитет), современный взгляд на болезнь предполагает, что накопление начинается еще до рождения, а первые симптомы могут появиться уже в неонатальный период.

К таким проявлениям относится, в первую очередь, cornea verticillata – воронковидная кератопатия, воронковидные отложения в роговице глаза, которые можно обнаружить при помощи щелевой лампы.

Также в первые годы жизни также могут появиться:

нейропатическая боль,
замедление роста,
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боль в животе),
гипо- или ангидроз,
кризы Фабри,
непереносимость жары или холода,
шум в ушах и/или головокружения,
ангиокератомы.

Как правило, до 16 лет также развиваются нарушения слуха, повышенная утомляемость, первые признаки почечных и сердечно-сосудистых нарушений1.

При этом одним из самых частых и ранних симптомов болезни Фабри является именно боль.

Помимо описанных выше кризов Фабри, для заболевания характерен и другой вид боли – хронические акропарестезии, то есть постоянное жжение и покалывание, дискомфорт в ладонях и ступнях.

И кризы, и парестезии ухудшаются при воздействии стресса, физнагрузок, высокой температуры окружающей среды или даже просто усталости ребенка5.

Ангиокератомы, которые развиваются обычно через 2-3 года от начала заболевания, выглядят как мелкие красновато-фиолетовые безболезненные папулы. Они локализуются симметрично на коже бедер, спины, ягодиц, наружных половых органов, в области коленных суставов и пупка, на задней поверхности ушной раковины. Эти образования плоские и не бледнеют при надавливании, сопровождаются нарушением потоотделения (гипо- или ангидрозом).

Со стороны почек наблюдается так называемый «мочевой синдром» (протеинурия, гематурия, цилиндрурия), со стороны сердечно-сосудистой системы – гипертрофия левого желудочка, стенокардия и ее финал инфаркт миокарда, со стороны глаз – дистрофия и помутнение роговицы, со стороны нервной системы – хроническая цереброваскулярная недостаточность и инсульт. Возникают патологические круги.

Так, поражение почек обуславливает нефрогенную артериальную гипертензию, которая ухудшает течение сердечно-сосудистых нарушений, а также способствует поражению сосудов головного мозга, ухудшая неврологические проявления1.

Также может наблюдаться и поражение костной ткани: деформация дистальных межфаланговых суставов, асептический некроз головок бедренной и таранной костей, выраженный остеопороз позвонков.

Переход болезни в такую тяжелую форму с проявлениями поражения почек, сердца и головного мозга обычно происходит к 16 годам. Без лечения такие пациенты живут до тридцати с небольшим лет, после чего умирают от инсульта, инфаркта или выраженной почечной недостаточности.

Болезнь Фабри может протекать и в неклассическом (атипичном) фенотипе – когда старт заболевания фиксируется позже, а поражения головного мозга, сердца или почек изолированы.

Диагностика и лечение

Специфических тестов для болезни Фабри на данный момент не существует. Диагностика основывается на комплексной оценке клинической картины, результатов лабораторных анализов и проведении ряда исследований.

Группа Van der Tol рекомендуют использовать следующие критерии для постановки диагноза4:

У мужчин: мутация в гене GLA в сочетании с классической клинической картиной болезни, снижением активности α-Gal A в лейкоцитах более чем на 5% + один из симптомов (нейропатическая боль, cornea verticillata, ангиокератомы, повышение уровня GL‑3 и lyso-GL‑3 в плазме), или установленный диагноз болезни Фабри у члена семьи.
У женщин: мутация в GLA + один из симптомов (нейропатическая боль, cornea verticillata, ангиокератомы, повышение уровня GL‑3 и lyso-GL‑3 в плазме), или установленный диагноз болезни Фабри у члена семьи.

Стандартом диагностики болезни Фабри является измерение активности α-Gal A в сухих пятнах или лейкоцитах крови.

Учитывая наследственный характер заболевания, рекомендуется проведение скрининга среди родственников пациента. Считается, что таким образом можно выявить в среднем 5 новых больных.

Лечение болезни состоит их симптоматической (анальгетики, антиконвульсанты, НПВП) и этиотропной терапии. К последней относятся заместительные средства – рекомбинантные человеческие альфа-галактозидазы А: агалсидаза альфа (Replagal), агалсидаза бета (Fabrazyme) и пегунигалсидаза альфа (Elfabrio – одобрена ЕС в 2023 году).

Ферментзаместительная терапия направлена на предотвращение прогрессирования заболевания и способна обратить вспять некоторые симптомы.