Рибофлавин – великий желтый

Сложно сказать, почему организмы человека и многих животных испытывают потребность в витаминах. Возможно, это произошло потому, что наличие в пище достаточного количества предшественников, необходимых для биосинтеза коферментов и других критически важных для жизнедеятельности соединений, а также готовых витаминов позволило путем мутаций «упростить» биохимию организма и отказаться от эндогенного производства этих веществ. Или таким образом, например, природа регулирует численность популяций – ведь особи, не получающие достаточно полноценного питания, обречены на поражение в конкурентной борьбе за распространение своего генотипа в поколениях.

Так это или не так, сказать трудно, однако природные механизмы ограничения количества жизненно важного вещества и доступа к нему как нигде ярко выражены у витаминов группы В, а особенно у главного героя этой статьи, витамина В2. Еще бы – ведь всего двухчасового пребывания на свету достаточно, чтоб 85% его разрушились безвозвратно!1 А ведь это витамин, отвечающий за самую главную функцию человеческого организма – энергетический обмен.

Такие разные катаболики

В 1956-м году все витамины впервые поделили на жиро- и водорастворимые. Основой для этого послужили даже не столько их физические свойства, сколько биологическая функция – жирорастворимые витамины проявляли в основном свойства анаболиков, а водорастворимые – катаболиков. К настоящему времени это деление является скорее условностью: выделение анаболических и катаболических процессов в чистом виде невозможно, поскольку анаболические эффекты не могут осуществляться без катаболических и vice versa, – однако некоторая польза в таком разделении все же существует.

Так, например, самой старой и, одновременно, самой известной группой водорастворимых витаминов являются витамины группы В. Их обнаружили еще в 1879 году, а в 1915, когда Мак-Коллум и Дэвис, работавшие в Университете Висконсина, установили, что рост крыс зависит от неких двух веществ (ученые назвали их фактор А и фактор В), содержащихся в пище, впервые была признана их неотъемлемая роль в процессах жизнедеятельности. Свежеобнаруженный фактор В излечивал от бери-бери и пеллагры, принимал участие в клеточном дыхании, стимулировал рост клеток. Опыты с ним вдохновляли исследователей искать другие подобные вещества (и успешно).

Однако в процессе поиска оказалось, что и фактор A, и фактор В не два вещества, а целая «компания» разнородных соединений, объединенных лишь одним – незаменимостью для человека.

Фактор А оказался витамином А и витамином Д, а вот фактор В, после разделения витамины В1 и В2, делиться продолжил, потому что дальнейшие опыты показали, что термостабильный «витамин В2» – на самом деле три витамина: «чистый» витамин В2 (рибофлавин), витамин В5 (пантотеновая кислота) и витамин В6 (пиридоксин), иногда даже «с довесками» в виде фолиевой и никотиновой кислот1.

В 1937 году Фармацевтический совет Американской Медицинской ассоциации наконец присвоил новому витамину, ранее называвшемуся по источникам, из которого его выделяли, то лактофлавином (молоко), то овофлавином (яйца), то гепатофлавином (печень), то вердофлавином (растения), название «рибофлавин».

Желтый спирт

Новое название, закрепленное в международной терминологии, было выбрано не случайно – химические исследования продемонстрировали, что выделенный в 1879 году желтый пигмент является по структуре 6,7-диметил, (9-D-1-рибитил)-изоаллоксазином, то есть метилированным производным трициклического соединения изоаллоксазина и спирта рибитола. «Флавин» же отсылал к цвету пигмента (лат. flavus – желтый).

Однако ни один витамин не функционирует в обмене веществ в том виде, в котором попадает с пищей. Целый ряд транспортных, ферментных и рецепторных белков изменяет его почти до неузнаваемости. Так и флавины, попадая в организм, освобождаются в желудке под действием кислой среды и всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, где превращаются сначала в флавиновый мононуклеотид (флавинмононуклеотид, ФМН, впервые выделен из сердечной мышцы А. Сент-Дьерди в 1932 году), а потом, после транспортировки в печень, в флавиновый аденин диноуклеотид (флавинадениндинуклеотид, ФАД, впервые выделен О. Г. Варбургом и В. Христианом в 1938 году) – основные коферментные, то есть активные, формы рибофлавина. Небольшие количества продуктов окисления витамина В2 – люмифлавин и люмихромом – находятся и в сетчатке глаза.

Основой биологического действия витамина В2 является участие этих его производных в окислительно-восстановительных реакциях в составе флавиновых ферментов. Они необходимы для обеспечения процессов энергообразования, образования нейромедиаторов и их инактивации; для нормального кроветворения, поскольку способствуют синтезу эритропоэтина и гемоглобина; для обеспечения способности к фагоцитозу у нейтрофилов, поддержания белкового, углеводного и липидного гомеостаза; для нормального обмена пиридоксина и никотиновой кислоты, холина, фенилаланина и прочих веществ. Биологическая роль рибофлавина реализуется также в поддержании нормальной зрительной функции глаз и в улучшении антитоксической функции печени2.

Чтобы осознать, в каком колоссальном количестве биохимических реакций принимает участие рибоксин (в виде своих производных), достаточно просто посмотреть на список зависимых от ФМН и ФАД ферментов и их основных функций.

Зависимые ферменты (согласно В.А. Козлову):

НАДН-дегидрогеназа (ФМН) (первый мультибелковый комплекс дыхательной цепи переноса электронов);
альдегиддегидрогеназа (ФАД) (ацетальдегид, метаболизм спирта);
анаэробные дегидрогеназы;
ацил-КоА-дегидрогеназа (ФАД) (окисление жирных кислот);
аэробные дегидрогеназы или флавопротеины (образуют H2O2);
глицерол-3-фосфатдегидрогеназа (ФМН) (глюконеогенез, синтез глицерина);
глюкозооксидаза (ФАД) (используется для определения глюкозы);
дигидролипоилдегидрогеназа (ФАД) (пируват/α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс);
оксидаза L-аминокислот (ФМН);
скваленэпоксидаза (ФАД) (синтез холестерина);
сукцинатдегидрогеназа (ФАД) (комплекс II дыхательной цепи на внутренней мембране митохондрий);
сфинганинредуктаза (ФМН) (синтез сфингозина из пальмитоил-КоА и серина);
тиоредоксинредуктаза (ФМН) (синтез дезоксирибонуклеотидов).

Вот он есть, а вот его нет

Несмотря на то, что витамин В2 широко представлен в продуктах питания (так, его источниками являются молоко и молочные продукты, дрожжи, хлеб, злаковые, яйца, мясо, свежие овощи и фрукты; некоторое количество рибофлавина попадает в организм также и в виде пищевого красителя Е101, который предприятия используют для придания цвета мороженому, сухим быстрорастворимым продуктам, специям, супам быстрого приготовления, бульонным кубикам, шербетам, сахарной глазури – для этих целей употребляются рибофлавин и рибофлавин-5’-фосфат натрия (одна из фармакологических форм рибофлавина)), а также частично синтезируется микрофлорой кишечника, на территории стран, не обогащающих муку, крупы, макаронные изделия и другие продукты рибофлавином, наблюдается поистине эпидемический дефицит этого витамина3.

Так, Коденцова В.М. и Вржесинская О.А. в своей работе «Анализ отечественного и международного опыта использования обогащенных витаминами пищевых продуктов» отмечают, что, хотя в РФ и разработана нормативная база по обогащению пищевых продуктов витаминами, проводимое обогащение по инициативе производителей не дает желаемого результата и недостаток витаминов группы В (а гиповитаминозы В2 часто сочетаются с недостаточностью и других витаминов группы) наблюдается у 10–47% обследованных взрослых, а полигиповитаминозы обнаруживаются у 30–70% взрослых и детей вне зависимости от региона и времени года. При этом наиболее дефицитной из витаминов оказывается именно В-группа4.

Вероятно, это связано с уже упоминавшейся выше поразительной нестойкостью рибофлавина к солнечному свету (а особенно – к ультрафиолетовому его спектру, ведь в медицине даже препараты рибофлавина хранят в темноте, а при внутривенном капельном введении закрывают флакон с раствором витамина В2 не пропускающим свет пакетом), а также с неадекватной диетой большей части населения бывшего СССР. Основной причиной возникновения первичной недостаточности рибофлавина является именно неадекватное поступление его в составе обогащенных хлебных злаков, молока и других продуктов животного происхождения.

Кроме того, свою лепту в дефицит витамина В2 вносят и фармпредприятия. Фармацевтический завод Марбиофарм в Йошкар-Ола перестал выпускать рибофлавин в таблетированной (то есть самой распространенной и используемой) форме. Уфимский фармзавод и одесское предприятие «Биостимулятор» производят в основном раствор для инъекций, что также не дает адекватно проводить профилактические мероприятия. Киевский витаминный завод выпускает рибофлавин лишь в составе комплексных витаминных препаратов.

Вторичный дефицит рибофлавина, как правило, вызван хронической диареей, нарушениями всасывания, заболеваниями печени, хроническим алкоголизмом, гемо- и перитонеальным диализом, и длительным применением барбитуратов.

Рекомендованное потребление витамина В25

Возраст	Мужчины	Женщины	Беременность	Лактация
От рождения до 6 месяцев	0,3 мг	0,3 мг
7–12 месяцев	0,4 мг	0,4 мг
1–3 года	0,5 мг	0,5 мг
4–8 лет	0,6 мг	0,6 мг
9–13 лет	0,9 мг	0,9 мг
14–18 лет	1,3 мг	1,0 мг	1,4 мг	1,6 мг
19-50 лет	1,3 мг	1,1 мг	1,4 мг	1,6 мг
51+ лет	1,3 мг	1,1 мг

Рибофлавиновая недостаточность

Недостаточность рибофлавина может быть вовремя не распознана. Из-за неплохого депонирования в тканях обычные пробы на количество вещества в крови не являются адекватным показателем уровня этого витамина в организме.

Кроме того, следует учитывать, что лица с дефицитом рибофлавина обычно имеют дефицит и других необходимых нутриентов, поэтому симптоматика обычно включает и эту недостаточность, а тяжелый дефицит В2 может нарушать метаболизм других веществ, особенно родственных витаминов группы В, что также будет влиять на клиническую картину.

Особенно подвержены дефициту В2 следующие категории населения1:

тяжелые больные, в частности травматологические и ожоговые, либо после обширных хирургических операций;
пациенты с хроническими патологиями:

ревматизм,
туберкулез,
вялотекущий бактериальный эндокардит,
сахарный диабет,
воспаление щитовидной железы,
цирроз печени;

беременные и кормящие матери, а также женщины, принимающие пероральные контрацептивы;
дети и подростки из малообеспеченных семей;
дети с хроническими болезнями сердца;
лица, не употребляющие мясо и молочные продукты, особенно – спортсмены вегетарианцы и веганы;
новорожденные с повышенным содержанием билирубина в сыворотке крови и находящиеся из-за этого на фототерапии.

Недостаточность витамина В2 у этих лиц проявляется в первую очередь:

поражением кожи (себорейный дерматит, себорейная экзема, возможен псориаз);
слизистых оболочек полости рта (трещины, хейлит, «заеды», ангулярный стоматит, глоссит, атрофия сосочков языка);
глаз (нарушение остроты зрения, конъюнктивит, светобоязнь, снижение световой и цветовой чувствительности, катаракта, жжение кожи вокруг глаз и острая боль в глазах, слезотечение).

А также при тяжелых дефицитах:

задержкой роста у детей,
нарушением кроветворения (анемии, гипоплазия костного мозга),
нарушениями работы и патологией ЖКТ вплоть до язвенных колитов,
мышечной слабостью (в том числе слабостью сердечной мышцы),
деятельности нервной системы (бессонница, атаксия, судороги).

Рибофлавин и «большая» медицина

Статус рибофлавина обычно не измеряется у здоровых людей. Проявление недостаточности у уже упомянутых выше категорий населения требуют дообследования и, в случае выявления дефицита, его коррекции. Однако существуют показания к применению витамина В2, совершенно не относящиеся к его дефициту.

В первую очередь это мигрень.

Мигрень

Считается, что митохондриальная дисфункция играет причинную роль при некоторых типах мигрени6. Поскольку рибофлавин необходим для нормального функционирования митохондрий, ученые рассматривают его потенциальное использование для профилактики или лечения мигрени7.

Некоторые8, но не все, из исследований, законченных к настоящему времени, обнаружили доказательства положительного влияния рибофлавина на мигрень у взрослых и детей. В рандомизированном исследовании витамин В2 в дозе 400 мг/день снижал частоту приступов мигрени в два раза в месяц по сравнению с плацебо. А в ретроспективном исследовании, проведенном в Италии с участием детей, доза рибофлавина 200–400 мг/сут., принимаемая на протяжении 3–6 месяцев, значительно снизила частоту и интенсивность мигрени9. Этот эффект сохранялся в течение полутора лет после окончания лечения.

Американская академия неврологии и Американское общество головной боли пришли к выводу, что рибофлавин, вероятно, эффективен для профилактики мигрени, и рекомендовали его как лечение этого состояния10.

Канадское общество головной боли также рекомендует рибофлавин в дозе 400 мг/день для профилактики мигрени, хотя и отмечает, что, доказательства, подтверждающие эту рекомендацию, на данный момент достаточно низкого качества11.

Катаракта

Комплексная база данных Natural Medicines Comprehensive Database при Институтах здоровья США, помимо благоприятного воздействия на мигрень, также отмечает и вероятную эффективность рибофлавина при катаракте. Люди, употребляющие большое количество витамина В2 с пищей, имеют меньший риск развития катаракты. Кроме того, прием добавок, содержащих рибофлавин с ниацином, также, по-видимому, помогает предотвратить ее развитие12.

Гипергомоцистеинемия

К той же степени вероятности Natural Medicines Comprehensive Database относит и доказательства успешного применения рибофлавина при повышенном уровне гомоцистеина в крови.

Пероральный прием рибофлавина на протяжении 12 недель у некоторых людей снижает уровень гомоцистеина до 40%. Кроме того, рибофлавин вместе с фолиевой кислотой и пиридоксином, по-видимому, снижает уровень гомоцистеина на 26% у лиц с высоким уровнем гомоцистеина, обусловленным приемом антисудорожных препаратов.

Рак

А вот с раком, увы, картина диаметрально противоположная.

Вначале ученые предположили, что рибофлавин может помочь предотвратить повреждение ДНК, вызванное канцерогенами, действуя как кофермент с несколькими различными ферментами цитохрома P450. Однако при дальнейшем рассмотрении проблемы оказалось, что результаты исследований на эту тему дают весьма неоднозначные результаты.

Несколько крупных исследований выдали противоречивые результаты о связи между потреблением рибофлавина и риском развития рака легких. Так, проспективное исследование Melbourne Collaborative Cohort Study проследило судьбу 41 514 актуальных курильщиков, бросивших и никогда не куривших в течение 15 лет13. Среднее потребление рибофлавина среди всех участников составило 2,5 мг/сут. Результаты показали значительную обратную связь между потреблением рибофлавина с пищей и риском развития рака легких у актуальных курильщиков, но не у бросивших или тех, кто вообще никогда не курил. Тем не менее, другое когортное исследование, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, охватившее, аналогично, 385 747 актуальных курильщиков, бросивших и никогда не куривших, не выявило связи между потреблением рибофлавина и риском развития колоректального рака в любой из трех групп14. Кроме того, проспективное канадское национальное исследование Canadian National Breast Screening Study не выявило связи между потреблением с пищей или уровнем рибофлавина в крови вообще и риском развития рака легких у 89 835 женщин в возрасте 40–59 лет15.

Исследования взаимосвязи между употреблением рибофлавина с пищей и риском колоректального рака также не дали убедительных результатов.

Natural Medicines Comprehensive Database отмечает, что существуют доказательства невысокого качества, свидетельствующие в пользу того, что повышенное потребление рибофлавина в комбинации с тиамином, фолиевой кислотой и витамином В12 может снизить риск развития рака шейки матки, однако не совсем понятно, какое именно вещество из упомянутых вызывает этот эффект и связан ли он с групповым употреблением витаминов или с каким-то одним из них.

Аналогично, есть не очень достоверные данные о том, что рибофлавин и ниацин, принимаемые перорально, могут снизить риск развития рака печени у лиц младше 55 лет (но не у пожилых).

Избыток

Как и большинство других водорастворимых витаминов, витамин В2 относительно безопасен при пероральном приеме, так как растворимость и способность его всасываться в желудочно-кишечном тракте ограничены. Некоторые исследования показывают, что рибофлавин безопасен даже при приеме в дозе 400 мг в течение 3 недель.

Однако при употреблении больших доз рибофлавина вследствие плохой растворимости препарата в воде возможна закупорка канальцев нефронов с развитием острой почечной недостаточности, а у отдельных лиц он может вызвать диарею и окрасить мочу в желто-оранжевый цве16т.

Также стоит помнить и о том, что витамин В2 взаимодействует с лекарственными препаратами. Его прием вместе с тетрациклинами может снизить эффективность тетрациклинов. А у людей с дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) прием фолиевой кислоты может усугубить дефицит рибофлавина12.

Вместо заключения

Хотя на данный момент позиция ведущих зарубежных медицинских организаций и склоняется к тому, что витамин В2 следует получать с пищей, а не из фармакологических препаратов и биодобавок, мы, проживающие в странах без традиции обогащения рибофлавином продуктов, можем рассматривать лекарственные формы В2 как альтернативу тщательной перестройке своего рациона. Особенно это касается спортсменов, беременных, постоперационных больных и лиц, выздоравливающих после тяжелой болезни. Главное – не забывать о том, что рибофлавин (пищевой или фармакологический) легко уничтожается солнечным светом, и соблюдать условия его хранения.