Резистентность к витамину D как возможная причина аутоиммунных заболеваний
Витамин D3 (холекальциферол) является секостероидом, который метаболизируется в различных тканях до своей более биологически активной формы – витамина D 1,25(OH)2 D3 (кальцитриола). Эта форма витамина воздействует на множество процессов, особенно в иммунной системе, и все чаще используется не только для профилактики, но и для терапии различных заболеваний. В основе подхода, в частности, лежит концепция приобретенной формы резистентности к витамину D, которая основана, с одной стороны, на полиморфизме генов, влияющих на систему витамина D и вызывающих предрасположенность к развитию низкой чувствительности к витамину D и аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, причиной подобного состояния может быть и блокада передачи сигналов рецептором витамина D, которая развивается, в том числе, из-за инфекционной патологии.
Не так давно группой немецких ученых был опубликован обзор, подробно рассматривающий возможные причины развития приобретенной резистентности к витамину D. Мы приведем краткий пересказ его основных тезисов1.
Витамин D как прогормон
Витамин D представляет собой секостероид и прогормон, который можно получить из продуктов питания в форме как витамина D2, так и витамина D3, но, несмотря на это, основным источником которого для человека является его продукция в коже под действием ультрафиолетового излучения с длиной волны 290-315 нм (т.н. UVB) и интенсивностью не менее 18 мДж/см 2. Такое облучение превращает 7-дегидрохолестерин в превитамин D3, который, в свою очередь, под воздействием тепла тела превращается в витамин D3 (холекальциферол).
После того, как холекальциферол попадет в кровь, он связывается с белком, связывающим витамин D (DBP), и транспортируется в печень, где преобразуется в свою форму депонирования кальцидиол (25-гидроксивитамин D3, он же 25(OH)D3) путем гидроксилирования ферментами-гидроксилазами витамина D3 из семейства ферментов цитохрома P450 – 25- CYP2R1, CYP27A1 или CYP27B1.
25(OH)D3 является основным лабораторным показателем, позволяющим судить о статусе витамина D у человека. На данный момент концентрации <20 нг/мл считаются дефицитными, а 40-60 нг/мл, соответственно, – идеальными.
Далее кальцидиол метаболизируется преимущественно в почках до биологически активной формы – кальцитриола (1,25-дигидроксивитамин D, он же 1,25(OH)2 D3) при помощи еще одного гидроксилирования с участием ферментов CYP27A1 или CYP27B1.
Помимо регуляции кальциевого обмена, кальцитриол воздействует на множество процессов, особенно в иммунной системе. В частности, было показано, что связывание кальцитриола с рецептором витамина D (VDR) ингибирует дифференцировку и пролиферацию B- и T-лимфоцитов хелперов, способствуя сдвигу воспалительного процесса в более толерантный иммунный статус, чем сейчас пытаются объяснить пользу от применения витамина D в лечении аутоиммунных заболеваний.
Альтернативные пути метаболизма витамина D и их потенциальное значение
В 2012 году группа ученых под руководством Slominski обнаружила альтернативные пути метаболизма витамина D, опосредованные митохондриальным ферментом CYP11A1, который способен гидроксилировать боковую цепь витамина D2/D3. При помощи этого фермента кальцидиол превращается не в кальцитриол, а в 20-гидроксивитамин D3 (20(OH) D3).
20(OH) D3 находится в крови человека в концентрациях, в 20–30 раз меньших, чем 25(OH) D3, и в дальнейшем превращается в такие гидроксипроизводные, как 20,23(OH)2 D3, 17,20,23(OH)3 D3 или 20,22(OH)2 D3, также обладающими гормональным свойствами. Помимо того, что они являются частичными агонистами рецептора к витамину D, они обладают высоким сродством к агонистам арилуглеводородных рецепторов (AhR) и к обратным агонистам орфанных (клеточный рецептор, эндогенный лиганд которого еще не открыт и потому неизвестен) рецепторов, связанных с ретиноидами α и γ (ROR).
Примечательно, что CYP11A1 экспрессируется в иммунных клетках, а RORα и RORγ экспрессируются активированными Т-хелперами Th17 (воспалительными), в которых они синергически регулируют дозревание и выработку воспалительных цитокинов. Цитокины, которые вырабатывают Th17, и, особенно, интерлейкин 17(IL-17), активно участвуют в развитии и существовании такой аутоиммунной патологии, как псориаз и рассеянный склероз. Кроме того, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена RORA связаны с рассеянным склерозом.
Связывание кальцитриола, 20(OH) D3 и других гидроксиметаболитов витамина D как с RORα, так и с RORγ приводит к ингибированию интерлейкина-17, реализуя, таким образом, другой, не связанный с рецептором к витамину D, механизм протекторного действия витамина D при аутоиммунных заболеваниях.
Паратиреоидный гормон как регулятор обмена витамина D
Идея о резистентности к витамину D была впервые предложена в 1937 году Олбрайтом, Батлером и Блумбергом, которые высказали это предположение, пронаблюдав за детьми, части из которых для лечения рахита почему-то требовались очень высокие дозы витамина D. Позже было показано, что резистентность к кальцитриолу у таких детей часто обусловлена наследственными дефектами рецептора к витамину D, приводящими к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу, рахиту и алопеции примерно у половины больных.
Такая резистентность носит наследственный характер и диагностируется обычно уже в детстве.
Однако в последнее время зазвучал вопрос о приобретенной, а не наследственной, резистентности к витамину D. Такая форма резистентности к витамину D, предположительно, может развиваться во время старения на основе взаимодействия полиморфизмов генетической предрасположенности системы витамина D и накопления факторов окружающей среды, дополнительно нарушающих гормональную передачу сигналов в системе витамина D.
Мы уже писали ранее про бразильского ученого-медика Цицеро Коимбра, который 15 лет пытался лечить пациентов с аутоиммунными заболеваниями, особенно с рассеянным склерозом, при помощи высоких доз витамина D. В основе его метода лежит теория о приобретенной форме резистентности к витамину D.
Реализуется это примерно так.
Признаком приобретенной резистентности к витамину D считается повышенная концентрация паратиреоидного гормона в сочетании с нормальными уровнями витамина 25(OH) D3 в крови, что указывает на достаточную выработку 1,25(OH)2 D3.
Как известно, одна из главнейших функций витамина D3 – это регуляция кальциевого обмена, в частности – усиление всасывания кальция в кишечнике. В свою очередь, паратиреоидный гормон, который также принимает участие в процессе регуляции метаболизма кальция, представляет собой вторую половину этого балансирующего механизма. Он выделяется в ответ на снижение уровня ионизированного кальция в крови и стимулирует высвобождение кальция из костей. Кроме того, паратиреоидный гормон увеличивает превращение 25(OH)D3 в 1,25(OH)2 D3 в почках с последующим высвобождением в кровообращение.
Также паратиреоидный гормон снижает уровень фосфора в сыворотке крови, угнетая реабсорбцию его в проксимальных и дистальных канальцах, усиливая выведение с мочой. Это приводит к снижению количества нерастворимых в воде солей фосфатов кальция и, таким образом, увеличивает концентрацию ионизированного кальция.
Гипотеза Коимбры основывалась на предположении, что этот баланс паратиреоидного гормона и витамина D работает и в обратную сторону: если уровень 25(OH)D3 высокий, уровень паратиреоидного гормона должен быть низким, и наоборот. У пациентов же с аутоиммунными нарушениями этот механизм не будет работать нормально.
Вокруг гипотезы о приобретенной резистентности к витамину D
Гипотеза Коимбры получила определенное подтверждение на практике – Коимбра 15 лет лечил своих пациентов высокими дозами витамина D и получил определенный позитивный результат, – но для окончательного утверждения о том, эффективно ли лекарство/способ лечения или нет, медицине требуются не только клинические находки одной группы ученых.
Такие данные могут предоставить исследования.
Так, в частности, согласно результатам двух финских исследований, законченных в 2016-2018 годах, было обнаружено, что разные люди демонстрируют разную молекулярную и биохимическую реакцию на одну и ту же дозу длительного или однократного приема витамина D32.
Сначала в исследовании VitDmet, проведенном на 71 пожилом человеке с предиабетом, которые принимали по 3200 МЕ витамина D3 ежедневно в течение 5 месяцев зимы, рассматривали влияние добавок витамина D3 на экспрессию мРНК двенадцати генов, регулируемых витамином D, а также на несколько лабораторных параметров, на которые влияет витамин D. По результатам исследования оказалось, что даже предположительно адекватные высокие дозы витамина D3 не смогли продемонстрировать регулирование предполагаемого механизма обратной связи у всех участников. Так, например, паратиреоидный гормон адекватно не отреагировал на повышенные дозы витамина D3 у 25% пациентов.
В целом, с учетом реакции на остальные 35 протестированных параметра, ученые заключили, что ответ популяции на высокие уровни витамина D3, вероятно, будет представлен соотношением 1-2-1, где недостаточный уровень ответа на терапию будет наблюдаться у 24% лиц, средний – у 51% лиц, и высокий – у 25% лиц. В 2017 году группе удалось воспроизвести эти результаты в следующем своем исследовании VitDbol, в котором группа здоровых финских студентов получала единократную дозу витамина D3 в размере 80 000 МЕ с аналогичным профилем ответа.
Таким образом, идея Коимбры о том, что примерно 25% населения для адекватной реакции на витамина D3 необходимы более высокие, чем общепринятые, дозы этого витамина, получила косвенное подтверждение.
В следующей статье мы более подробно разберем генетическую составляющую открытия финских ученых.
Комментарии