Психиатрические нарушения при приеме антибиотиков – чего стоит опасаться
Почти все антибиотики имеют в списке своих побочных эффектов нарушения со стороны ЦНС. Хотя они редки, опасность их высока.
Так, например, «психиатрические» эффекты кларитромицина, бета-лактамов и фторхинолонов связаны с их антагонистическим действием на ГАМК-А. Линезолид, в зависимости от дозы, может ингибировать МАО – фермент, катаболизирующий дофамин; метронидазол вызывает нервно-психические эффекты при кумуляции; а тетрациклины особенно негативно влияют на ЦНС у пациентов со сниженной активностью CYP2C19.
В апреле этого года в журнале «Case Rep Psychiatry» была опубликована статья, посвященная разбору клинического случая молодой 26-летней девушки без предшествующего психиатрического анамнеза, у которой появились симптомы острого психоза после начала приема антибиотиков. Семья пациентки самостоятельно, на свой страх и риск, решила прекратить прием препаратов, поскольку психическое состояние девушки все ухудшалось и ухудшалось. Впоследствии ее госпитализировали по скорой помощи в психиатрическое отделение. Врачам удалось стабилизировать состояние пациентки с помощью введение успокаивающих и антипсихотических препаратов наряду с психосоциальным вмешательством, симптомы психоза разрешились в течение 3–4 дней, и девушка была выписана домой. Этот случай рассматривают как одну из ярчайших иллюстраций опасности побочных эффектов со стороны ЦНС при приеме антибиотиков1.
В статье мы постараемся показать, какие из неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС можно ожидать при приеме различных антибиотиков.
Краткая терминология
Как уже было показано выше, при приеме антибиотиков врачей больше всего беспокоит возможность развития психоза, поэтому мы считаем нужным привести краткую характеристику этого состояния и сопутствующей ему симптоматики.
Психоз – это аномальное состояние сознания, сопровождающееся бредом, галлюцинациями, неадекватным поведением, бессвязной речью, расстройствами мышления, проблемами со сном, социальной замкнутостью, нехваткой мотивации и трудностями в повседневной деятельности.
Галлюцинации – это зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые или тактильные расстройства восприятия.
Бред – это возникновение несоответствующих существующей реальности непоколебимых ложных убеждений.
Для состояния психоза характерны утрата «контакта с реальностью» и способности различать реальность и плоды воображения, наличие необычных неприятных, а иногда и пугающих мыслей и чувств. Психотический эпизод может развиваться как остро, так и постепенно.
Чаще всего психоз является симптомом таких состояний, как шизофрения, биполярное аффективное расстройство и тяжелая депрессия, которые являются серьезными и хроническими психическими заболеваниями. Однако психоз также может быть вызван стрессовыми жизненными событиями, неврологическими заболеваниями, родами, нарушениями режима сна, приемом алкоголя, наркотиков или ряда лекарств.
Очень важно начать лечить психоз как можно раньше, поскольку в противном случае пациенты могут нанести себе вред. К тому же, большинство пациентов демонстрируют лучший и эффективный ответ на лечение, если оно было начато на ранней стадии с помощью соответствующей комбинации медикаментов и психосоциальной поддержки.
Бета-лактамы
Бета-лактамы – это группа антибиотиков т.н. «пенициллинового» ряда. В них входят собственно пенициллины, а также цефалоспорины и карбапенемы. Как правило, они обладают широким спектром действия и, с повышением дозы, могут действовать как антагонисты ГАМК-А (ионный канал в химических синапсах нервной системы, который тормозит передачу нервного возбуждения и управляется с помощью гамма-аминомасляной кислоты), оказывая тем самым токсическое воздействие на ЦНС. Бета-лактамное кольцо этих антибиотиков структурно похоже на антагонист ГАМК бикукуллин. Эффекты со стороны ЦНС включают судороги, энцефалопатию, тремор, гиперактивность и возбудимость.
Пенициллины
Пиперациллин/тазобактам и ампициллин являются пенициллинами, которые с наибольшей вероятностью способствуют развитию побочных эффектов со стороны ЦНС. При внутривенном капельном введении пиперациллина/тазобактама наблюдалось угнетение сознания, замедленное пробуждение после прекращения седации, миоклонус (непроизвольные движения, быстрые отрывистые сокращения отдельных мышц или их групп), судороги и галлюцинации. Нейротоксичность пиперациллина/тазобактама обычно начинает развиваться в течение семи дней при почечной недостаточности как предрасполагающем факторе. Нейротоксичность ампициллина чаще возникает у детей с низкой массой тела при рождении, у которых повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера.
Цефалоспорины
Цефепим и цефтазидим являются наиболее распространенными цефалоспоринами, вызывающими симптоматику, схожую на эпилепсию, но без судорог. У пациентов в критическом состоянии наиболее частыми симптомами нейротоксичности, связанной с цефепимом, были миоклонус и угнетение сознания.
Вероятно, сопутствующим проявлению симптоматики состоянием является почечная недостаточность. Прекращение приема цефалоспоринов приводит к исчезновению симптомов.
Карбапенемы
Прием карбапенемов связан с судорожной активностью из-за того, что те являются антагонистами к рецептору ГАМК-А. Факторы риска судорожной активности включают почечную недостаточность, пожилой возраст, судороги в анамнезе и инсульт. Эртапенем был связан с психозом – у пациентов наблюдались бред, а также зрительные и слуховые галлюцинации. Нейротоксичность эртапенема может сохраняться до 14 дней после прекращения приема. Меропенем и эртапенем также могут вызывать делирий2.
Макролиды
Макролиды, в первую очередь – кларитромицин, азитромицин и эритромицин, используются для лечения респираторных инфекций, язвенной болезни, вызванной Helicobacter pylori, заболеваний, передающихся половым путем, и заболеваний, обусловленных микобактериями. Из всех макролидов кларитромицин вызывает наибольшее количество побочных эффектов со стороны ЦНС.
Нейротоксичность, связанная с кларитромицином, может проявляться манией, делирием, острым психозом и даже галлюцинациями. Считается, что его прием чаще всего, по сравнению с другими антибиотиками, приводит к развитию мании. У детей психиатрическая картина может быть самой разнообразной – от гипомании и агрессии до бессонницы или, наоборот, повышенной сонливости. Также сообщалось и о зрительных галлюцинациях у пациентов, принимавших кларитромицин на фоне терминальной стадии почечной недостаточности.
Азитромицин у пожилых вызывал психоз, делирий и галлюцинации даже при отсутствии психического расстройства в анамнезе.
Считается, что действие макролидов на ЦНС связано с антагонизмом ГАМК-А, потому что основное количество побочных эффектов приходится на эпилептогенную активность. Также вероятно, что в патологическом процесс принимает участие и накопление активного метаболита кларитромицина, поскольку макролиды являются субстратами CYP3A4 (кларитромицин и эритромицин также являются ингибиторами CYP3A4).
Обычно наличие в анамнезе психического расстройства повышает риск развития побочных эффектов при приеме макролидов, а вот зависимости выраженности эффекта от дозы нет – нейротоксичность может возникать и при малых дозах, в то же время высокие дозировки не связаны с поражениями ЦНС.
Оксазолидиноны
К группе оксазолидинонов относятся линезолид и тедизолид. Эти антибиотики широкого спектра действия обычно используются при инфекциях, вызванных устойчивыми к ванкомицину энтерококками и устойчивыми к метициллину золотистыми стафилококками, а также при инфекциях кожи и кожных покровов и пневмониях.
Линезолид оказывает свое действие на ЦНС посредством ингибирования МАО, фермента, ответственного за метаболизм моноаминовых нейротрансмиттеров (допамина, норадреналина и серотонина). Прием антибиотика совместно с продуктами, богатыми тирамином (например сыр, консервированное, подвергшееся термической обработке мясо, бобы, нут, лук, маслины, соленья, авокадо, консервированные супы, орехи), или совмещение его с другими серотонинергическими препаратами может повышать риск гипертонических кризов и серотонинового синдрома.
Однако, к счастью, это взаимодействие выражено незначительно из-за низкого сродства линезолида к МАО и последующей низкой степени ингибирования МАО3.
Также подобным свойством обладает и другой оксазолидинон, тедизолид. Исследования продемонстрировали, что в лабораторных условиях тедизолид точно так же обратимо ингибирует МАО.
Линезолид также был связан с периферической и оптической нейропатией, с потерей зрения у взрослых и детей. Эта побочная реакция, по-видимому, в первую очередь возникает при длительных курсах терапии (более 28 дней). Наиболее часто сообщается о периферической невропатии. Состояние больных с нейропатией зрительного нерва обычно улучшается (или же сама нейропатия полностью исчезает) после отмены линезолида, но в ряде случаев процесс может хронизироваться.
Считается, что механизм невропатии связан с ингибированием синтеза белка и последующим повреждением митохондрий в дополнение к способности антибиотика проникать в ЦНС. В нескольких обзорах указывается, что факторами риска развития связанной с линезолидом невропатии являются неврологические заболевания в анамнезе, злоупотребление алкоголем, диабет, химио- или противовирусная терапия.
В следующей части статьи мы расскажем о побочных эффектах со стороны ЦНС, могущих наблюдаться при приеме тетрациклинов, фторхинолонов и антисептических средств.
