Психиатрические нарушения при приеме антибактериальных средств – тетрациклины, фторхинолоны и антисептики
В апреле этого года в журнале «Case Rep Psychiatry» вышла статья, очередной раз подчеркнувшая необходимость контроля применения антибиотиков – молодая девушка без сопутствующей психиатрической патологии была госпитализирована по скорой помощи с симптомами острого психоза1.
В предыдущей части нашей статьи мы уже знакомили читателя с побочными эффектами со стороны ЦНС, которые могут беспокоить пациента, принимающего курс пенициллинов, макролидов или оксазолидинонов, а в этой – расскажем о возможном негативном воздействии тетрациклинов, фторхинолонов и антисептических средств.
Тетрациклины
Антибиотики тетрациклинового ряда, в том числе доксициклин и миноциклин, одобрены для лечения инфекций дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей, а также некоторых заболеваний, переносимых клещами. Хотя имеется ряд свидетельств того, что эти антибиотики, особенно доксициклин, могут провоцировать развитие осложнений со стороны ЦНС, большая часть исследований, посвященным тетрациклинам, этого не подтверждает. Источники, в основном, описывают нежелательные нейропсихиатрические эффекты миноциклина – производного доксициклина, одно время даже снятого с производства в ряде стран из-за опасения побочного воздействия, но в начале нулевых вернувшегося на рынок.
Симптоматика повреждения ЦНС при приеме миноциклина включают вестибулярные симптомы – шум в ушах, помутнение зрения, головокружение разной степени выраженности и полную потерю равновесия. Первоначально предполагалось, что механизм негативного действия миноциклина связан с изменениями объема жидкости и концентрации ионов. Женщины и лица пожилого возраста страдают больше, поскольку миноциклин циркулирует в плазме их крови в больших концентрациях из-за меньшего размера тела (женщины) и липофильной природы миноциклина.
Другие побочные эффекты воздействия тетрациклинов на ЦНС варьируют по степени тяжести, от головной боли до суицидальных попыток. Предполагаемый механизм действия этой группы осложнений – превышение концентраций тетрациклинов в крови у чувствительных лиц с мутациями CYP2C19.
Также при применении тетрациклинов иногда возникает псевдоопухоль головного мозга. Это осложнение, вероятно, связано со снижением всасывания спинномозговой жидкости. Несмотря на свою редкость, этот побочный эффект крайне опасен – поскольку симптоматика при нем может быть необратимой, несмотря на прекращение терапии. Все остальные симптомы, за исключением склонности к суициду, как правило, исчезают после отмены препарата.
Фторхинолоны
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин и другие) – одна из наиболее частых причин возникновения поражения ЦНС при лечении антибиотиками. Так, одно из свежих исследований утверждает, что фторхинолоны даже чаще вызывают с делирием и психозом, чем считалось ранее2.
Механизм развития осложнений также, как и у макролидов, связывают с антагонизмом фторхинолонов и ГАМК-А, что вызывает проконвульсивную активность, приводящую к нейропсихической симптоматике. Кроме того, в лабораторных условиях наблюдалось также и влияние фторхинолонов на рецепторы N-метил-d-аспартата (NMDA), с которыми обычно связывается глутамат и которые, как считается, играют особую роль в возникновении болезни Альцгеймера и шизофрении.
Наиболее распространенными побочными эффектами фторхинолонов со стороны ЦНС являются симптомы повышенного возбуждения – бессонница, головокружение, головная боль, нервозность и беспокойство, – которые обычно проходят после прекращения приема препарата. Однако в исследованиях наблюдаются и другие, в том числе, необратимые, повреждения ЦНС.
Так, из-за ингибирования ГАМК-А могут возникать судороги и эпилептические припадки. Именно поэтому фторхинолоны с осторожностью применяют у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Энцефалопатия, антибиомания (остро возникающее осложнение псевдоанафилактического типа, проявляющееся психическими и соматическими нарушениями), делирий, галлюцинации и острый психоз входят в число других нейротоксических проявлений, связанных с фторхинолонами.
Результаты показывают, что риск нейротоксичности фторхинолонов увеличивается при назначении одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (диклофенак, ибупрофен и т.д.). Также есть информация о том, что делирий или психоз, вызванные фторхинолонами, чаще встречаются у пожилых и у тех лиц, кому были назначены антипсихотики (нейролептики) первого поколения (галоперидол, флуфеназин, флупентиксол, хлопромазин, хлорпротиксен, левомепро- мазин, сульпирид и т.д.), поэтому этой группе пациентов рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов.
Помимо антибиотиков, способностью вызывать побочные эффекты со стороны ЦНС обладают также и антисептики.
Нитрофураны
Нитрофурантоин (фурадонин) применяют для лечения и профилактики цистита. Известно, что этот синтетический антибактериальный препарат может вызывать периферическую невропатию, хотя и в редких случаях. Риск увеличивается, если пациент имеет анемию, почечную недостаточность, сахарный диабет, дефицит витаминов группы B, тяжелые хронические заболевания или дисбаланс электролитов. При этом развитие невропатии не зависит от дозы препарата и продолжительности лечения.
Точный механизм, вызывающий нитрофурантоин-ассоциированную невропатию, неизвестен. Часть исследователей полагает, что это может быть связано с потерей аксонов. Чаще всего невропатия развивалась у больных с нарушениями функции почек с уремией. Считается, что именно сочетание уремии и накопления нитрофурантоина в сыворотке может потенциально способствовать развитию невропатии.
Сульфаниламиды
Сульфаниламиды – исторически первые синтетические антибактериальные средства. Сульфаметоксазол-триметоприм (Ко-тримоксазол, более известен нам под названием Бисептол), представляет собой антибактериальный препарат, действие которого основано на нарушении синтеза фолиевой кислоты. Он обладает способностью воздействовать как на Грам+, так и на Грам- флору, и применяется для лечения различных инфекционных заболеваний, включая инфекции кожи и кожных покровов, мочеполовой сферы и даже некоторые инфекции дыхательных путей.
Побочное воздействие сульфаметоксазола-триметоприма хорошо известно еще с сороковых годов. Первоначально считалось, что большинство психических симптомов возникают при использовании этого препарата для лечения инфекций мочевыводящих путей. Однако позже выяснилось, что пациенты с ослабленным иммунитетом более других подвержены риску острого психоза.
Также в группу риска входят и пожилые. Особенно часто у них возникают галлюцинации и психозы, что, вероятно, связано с повышенной частотой почечной недостаточности в этой группе.
Другие психоневрологические эффекты сульфаметоксазола-триметоприма включают нейротоксичность, галлюцинации, депрессию, апатию, нервозность и неспецифическую психотическую симптоматику. Сульфаниламиды способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать непосредственно в мозг, что может объяснять развитие таких осложнений.
Также в качестве причин фиксируется и дефицит глутатиона и тетрагидробиоптерина. Кроме того, при приеме Бисептола были описаны случаи асептического эозинофильного менингита, что произошло, вероятно, вследствие реакции гиперчувствительности 1-го типа (аллергии).
У осложнений, связанных с приемом сульфаметоксазола-триметоприма, имеется зависимость от времени: нейропсихиатрические симптомы часто развиваются в период от 3 до 10 дней после начала терапии. Их выраженность зависит от дозы, они обратимы, то есть исчезают после прекращения терапии. Было показано, что снижение скорости введения или переход от внутривенной к пероральной терапии снижает риск психоневрологических эффектов или делает их менее выраженными.
Метронидазол
Метронидазол относится к препаратам группы 5-нитроимидазола. Это высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими, чаще всего – возбудителей мочеполовых инфекций. Метронидазол также используется как дополнительный препарат при интраабдоминальных инфекциях и токсическом мегаколоне, вызванном Clostridium difficile.
Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.
Из-за того, что метронидазол ингибирует моноаминоксидазу (МАО) – фермент, катаболизирующий дофамин, – он может вызвать психоз. Это нарушение обычно проходит в течение двух недель после прекращения приема. Факторам риска, способствующем развитию психоза при приеме метронидазола, являются одновременное использование дисульфирама в высоких дозах.
Так, считается, что кумулятивное воздействие метронидазола способствует нейротоксичности (дозы 13–228 грамм). Приступы психоза начинались, когда суммарная доза достигала 40 грамм и более. Нарушение функции почек или печени являются факторами риска превышения терапевтических дозировок и кумулятивного воздействия, что, в свою очередь, увеличивает риск возникновения побочных эффектов.
Также при приеме метронидазола наблюдались: периферическая невропатия, парестезии, атаксия и энцефалопатия, причем последняя наиболее часто проявляется вялотекущим миоклонусом. Эти побочные эффекты могут быть связаны с метаболитами метронидазола, которые ингибируют рецепторы ГАМК в вестибулярной и мозжечковой системах.
Знание побочных эффектов, которые могут возникнуть у той или иной категории пациентов или при тех или иных условиях применения антибактериальных средств, крайне важно, так как оно позволяет вовремя принять соответствующие меры, что особенно важно у пациентов с развитием психоза, для которых своевременное лечение – не только залог их безопасности, но и шанс того, что хронизации процесса не произойдет.
Также это позволяет не подвергать излишнему риску людей, у которых предпочтительный для остальной группы пациентов антибиотик может вызвать тяжелые расстройства, особенно в случаях, когда подобный препарат уже демонстрировал нежелательные побочные эффекты. Так, например, если у пациента с психическим расстройством, который принимает по поводу него психотропные препараты, возникает пневмония, вызванная метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, врач должен подумать о том, чтобы заменить рекомендуемый в таких случаях линезолид на другой антибиотик с похожим действием, но без потенциальных побочных эффектов линезолида.
Индивидуальный подбор антибиотиков для каждого пациента является одной из характеристик персонализированной медицины будущего, к которой следует стремиться.
