Полный пузырёк халтуры – обзор книги Кэтрин Ибан «Bottle of Lies»

Вопрос взаимозаменяемости генериков и оригинальных, брендовых препаратов, впервые активно поднятый в связи с облегчением доступа воспроизводимых лекарственных средств на фармацевтический рынок в середине 80-тых, не теряет своей актуальности до сих пор.

Несмотря на регулярно обнаруживаемые нарушения1, изъятия препаратов с рынка2 и даже приостановку регистрации всех лекарств компании3, только в Европе и Америке более половины (а для США, согласно данным статистики 2017 года – до 90%) выписываемых лекарственных средств составляют генерические препараты. Отечественный рынок еще более толерантен в этом вопросе, поскольку законодательно прошедший регистрацию воспроизведенный препарат считается аналогичным оригинальному и взаимозаменяемым с ним, а также не в последнюю очередь из-за низкой покупательной способности населения.

Но пациенты имеют право на обладание полной информацией о том, чем их лечат, а врачи имеют право знать, что за средство они назначают больному, поскольку претензии при неудаче терапии в первую очередь выдвигают именно им, и уже потом (и крайне редко в отечественной судебной практике) производителю или  дистрибьютору.

Одной из таких попыток донести информацию до самых широких масс стала книга-расследование американской журналистки Кэтрин Ибан «Пузырёк лжи»3, описывающая фармацевтические скандалы в США 2003–2017 годов. Информация, которая в ней содержится, касается и нас с вами – поскольку упоминаемые в книге компании выпускали также препараты и для стран Восточной Европы, а органы отечественного фармакологического надзора реагировали куда медленнее американских, в результате чего уже запрещенный на Западе препарат продолжал продаваться на отечественном рынке.

Кэтрин Ибан. Источник: https://www.katherineeban.com

Следует отдельно отметить, что фармацевтическое законодательство США и контроль за его соблюдением – одни из самых жестких в мире (так, например, инспекторы FDA, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, имеют право врываться с инспекцией к производителю в любое время дня и ночи, не уведомляя его предварительно о своем визите), поэтому читатель с легкостью может представить масштабы проблем отрасли.

Данная статья представляет собой краткий обзор книги Кэтрин, с полной версией можно ознакомиться, выбрав любой удобный для себя способ на сайте автора https://www.katherineeban.com .

Краткая терминология

В середине 80-х годов со вспышкой эпидемии СПИДа вопрос доступности лекарств населению стал ребром – цена на антиретровирусные лекарства была столь высока, что страны Африки, которые на тот момент возглавляли топы заболеваемости и смертности, не могли позволить себе закупать их для своих граждан. Однако компании-оригинаторы не желали поступаться прибылью, используя любые лазейки для сохранения текущей ценовой политики.

Ситуацию удалось переломить усилиями американских и европейских гражданских активистов, которые вынудили правительства своих стран изменить законодательство в пользу упрощения доступа воспроизводимых лекарственных средств (в обиходе именующихся генериками или дженериками) на фармрынок. Одним из первых таких законов стал закон Хэтча – Уоксмана.

Когда «ворота» к американскому потребителю открылись, индийские фармацевтические компании заявили, что Индия способна создавать дешевые препараты и что она обеспечит ими не только развивающиеся страны, но и страны Запада с их жестким контролем фармацевтической области. Одним из идеологов «индийских лекарств для всех» стал химик-биофармацевт Юсуф Хамид, чей отец Хваджа Абдул основал знаменитую индийскую фармкомпанию Cipla.

На этой волне на американский рынок попала и компания Ranbaxy.

Восточные танцы Ranbaxy

В 2003 году американец индийского происхождения Динеш Такур, ранее работавший в Merck, был приглашен Ranbaxy на историческую родину, потому что компания стремительно расширялась и искала специалистов высокого класса.  Уже с самого начала практики разработки, производства и документирования, с которыми он встретился в компании на практике, оказались противоречащим заявляемому на публику и вызывали у него ряд вопросов.

Когда же ВОЗ поставила под сомнение качество некоторых препаратов фирмы, которые та продавала в Африке, Такур со своим новым начальником Раджиндером Кумаром провели внутренний аудит и составили отчет о его результатах, где говорилось, что 50–60 % лекарств, производимых Ranbaxy и отправляемых на американский и европейский рынки, не соответствовали заявленному качеству, а данные о биоэквивалентности были подделаны. Для препаратов, экспортируемых в Африку, Юго-Восточную  и Среднюю Азию, Ближний Восток, Южную Америку и Восточную Европу, этот процент практически достигал 100.

Такур предложил правлению компании принять меры, компания отказалась. Тогда Такур уволился и осенью 2005 года написал анонимное письмо в FDA, в котором говорил, что компания: не докладывала в препараты активные ингредиенты; подделывала результаты исследований биоэквивалентности, данные стабильности и отчеты об анализах на примеси (причем для этого даже закупала оригинальные препараты за границей и проводила необходимые испытания на них); без согласований переделывала формуляции, находящиеся на рынке, чтобы те лучше вели себя в испытаниях на растворение; иногда информация о производстве и контроле вообще отсутствовала. Любые проверяемые во время инспектирования данные при необходимости фабриковались перед инспекцией и даже во время нее.

Каково же было его удивление, когда письмо осталось без ответа.

Он писал еще несколько раз и, наконец, предоставил FDA тот самый скандальный отчет о внутреннем аудите. Через два года FDA «дозрело» до внеочередной проверки Ranbaxy. Оно сняло с поста инспектора, занимавшегося Индией, некого Мурала Гавини, благосклонно относившегося к землякам, и начало масштабные проверки, тут же обнаружив немаркированные препараты для неизвестных целей в холодильнике на территории завода. Инспекторы постепенно стали понимать, что компания не иногда нарушает правила, а работает исключительно с целью создания видимости надлежащего производства и контроля для доступа на зарубежные рынки. Упомянутые выше немаркированные препараты, например, предназначались для подделывания данных о стабильности – хранение в холодильнике замедляло естественный процесс деградации лекарственного средства и тем скрывало погрешности в его производстве и неправильный выбор вспомогательных веществ. Для проведения тестов на качество Ranbaxy вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Хроматограммы оказались поддельными, тесты на растворение – срисованными. Компания не гнушалась даже угрожать физическим насилием тем, кто пытался ей мешать (в частности, именно поэтому Такур и так долго медлил, не посылая отчет об аудите в FDA – он просто боялся за себя и своих близких).

Полученных данных было достаточно, чтобы FDA начало процедуру AIP (Application Integrity Policy (политика безупречности досье), то есть приостановило регистрацию всех препаратов компании, прекратило их ввоз в США и заставило компанию провести новый аудит разработки и производства с привлечением международных специалистов и организаций, чьи заключения считаются верибельными по мнению Агентства, но вместо этого был  лишь приостановлен импорт с тех заводов Ranbaxy, на которых нашли нарушения и принято решение о взыскании штрафа.

Как раз приблизительно в это же время заканчивался срок действия патента на аторвастатин от Pfizer, а Ranbaxy была первой, подавшей заявку на регистрацию (первый подавший получает при одобрении заявки право продавать свой препарат монопольно без конкуренции со стороны других генерических фирм три месяца, что может принести сотни миллионов долларов прибыли). FDA решило выдать Ranbaxy разрешение на продажу и тем самым позволить ей заработать деньги на уплату штрафа – но с одним условием. Завод, на котором планировалось производить генерический аторвастатин, находился в США. Ranbaxy согласилась – и ровно через неделю после получения разрешения... направила в Агентство заявление о переносе производства площадки из Нью-Джерси в Индию.

Процедуру AIP запустили лишь в 2010-м. К этому времени уже успел прогреметь другой фармакологический скандал – генерический такролимус от еще одной индийской фармфирмы, Dr. Reddy’s, вызывал реакцию «трансплантат против хозяина» и был отозван с рынка. Американцы, когда-то сами заставившие свое правительство способствовать приходу индийских генериков (так, одной из причин медленного реагирования FDA было сильное давление со стороны Конгресса,  Белого дома и общественности по обеспечению доступности лекарственных препаратов), теперь стали отказываться их употреблять. Помимо упомянутых Ranbaxy и Dr. Reddy’s, в ненадлежащем качестве препаратов были уличены и другие индийские компании, и в их числе такие гиганты, как Glenmark, Aurobindo Pharma и Torrent.

Помимо индийцев, в черные списки попал и генерический антидепрессант бупропион с медленным высвобождением от израильской Teva, лекарственная форма которого с содержанием действующего вещества 300 мг «сбрасывала дозу», то есть высвобождала все вещество в кратчайшие сроки. Для бупропиона, которому равномерность высвобождения крайне важна, так как обеспечивает постоянную концентрацию лекарства в крови, это оказалось критично – пациенты начали жаловаться на судороги и усиление депрессии. У ряда из них оно закончилось суицидом... 

Оказалось, что Teva провела исследования биоэквивалентности только для меньшей дозировки, а дозу в 300 мг не исследовала. После исследования биоэквивалентности для дозировки 300 мг, спонсированного FDA, Teva пришлось отозвать препарат с рынка.

Кстати, служащий FDA, который отвечал за расследование и всячески тормозил его, после этого скандала уволился...  и стал одним из директоров Teva.

В то же время в США внезапно участились случаи смертельных осложнений у пациентов, получавших китайский свиной гепарин. Причина оказалась проста – для повышения производства к свиному гепарину прибавляли гепаринсодержащее сырье, получаемое из крупного рогатого скота, а оно содержало примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата, который приводил к резкому повышению антикоагулянтной активности увеличению частоты жизнеугрожающих кровотечений.

Завод-виновник нашелся не сразу – в Китае сложная система адресов, а китайские власти не горели желанием помогать инспекторам FDA. Следует так же отметить, что многие производства, производящие фармацевтическую продукцию на экспорт, работали в Китае как химические, а не фармацевтические, и потому подлежали менее строгим проверкам.

Однако вернемся к Ranbaxy. Ее дело велось за закрытыми дверями, информация на публику не выносилась, и Ranbaxy продолжала казаться крупной преуспевающей компанией – настолько, что когда японская фармкорпорация Дайити Санкё в конце нулевых решила приобрести контрольный пакет акций и провела ряд аудитов, они не показали ровным счетом ничего. Американцы тоже молчали – и в 2010-м Дайити Санкё покупает Ranbaxy.

Лишь после суда в 2012 году, когда Ranbaxy обязали выплатить 500 миллионов долларов штрафа, японцы узнали и о проблемах индийских фармацевтов, и об отчете Такура.

Разгромные инспекции Питера Бейкера

По итогам эпопеи с Ranbaxy и другими компаниями FDA решило, что проводить инспекции с предварительным уведомлением (а именно так Агентству приходилось работать за рубежом)  – лишь тратить свое время и деньги, и договорилась с индийскими властями о создании местного инспекционного офиса. В Индию был отправлен Питер Бейкер – высококлассный инспектор, один из лучших специалистов FDA, обладавший умением находить то, что, казалось бы, надежно спрятано. Именно он инспектировал в 2013-м завод компании Wockhardt, который производил некачественный инсулин, в том числе – и с включениями черных металлов. На заводе имелись секретные линии, а вот данные на препарат отсутствовали или не соответствовали фактически производимому лекарству. Он же обнаружил и то, что, несмотря на скандал с Ranbaxy, индийские производители продолжают нарушать правила GMP.  

На производственных площадках гнездились птицы и змеи, воняло мочой, их посещали обезьяны, в стерильных зонах роились мухи. Работники пытались уничтожить данные прямо у него на глазах или сбежать, если их ловили на горячем. Функционировали секретные формуляционные линии. Если препарат предназначался для страны, которая строго контролировала фармацевтическую продукцию, он выпускался на «хорошей линии»; если контроль был ослаблен – на отдельной линии с «экономией» ресурсов. Почти все препараты были с браком. Самая худшая продукция отправлялась по трем направлениям: в Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Один завод, например, просто сбрасывал серии лекарств, не прошедших испытания, на украинский рынок.

Однажды в 2014 году Бейкер нашел лабораторию с идеальными документированными результатами, которая вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний.

Инспекторам подмешивали снотворное, пытались подкупить, вели прослушку их номеров в отелях, в головной офис FDA за документами приезжали поддельные курьеры DHL. Кроме того, служащие индийского офиса FDA стучали своим землякам на американцев, поэтому в итоге Агентство отказалось от идеи локального офиса.

Когда же визиты начали организовывать дипломатическим способом, индийские фармкомпании принялись  вести мониторинг аэропортов и гостиниц, чтобы отследить прибытие инспекторов.

В 2015 году в одном из интервью глава Центральной организации по контролю стандартизации лекарств открыто (индийский аналог FDA) обмолвился, что если они будут проводить инспекцию согласно западным стандартам, то будут вынуждены закрыть почти все фармацевтические заводы страны. До этого представители Ranbaxy, когда «торговались» с FDA  по поводу выявленных нарушений, говорили, что «хитрить» – это часть индийской культуры. Якобы людям так тяжело живется, а законы такие сложные и бессмысленные, что приходится постоянно крутиться, чтобы обойти их.

В своих докладах Бейкер отмечал, что деятельность FDA лишь помогает индийским компаниям усовершенствовать свои способы уходить от ответственности и скрывать нарушения – никто и не собирается производить лекарства по правилам.

Многие работники FDA признавались Кэтрин, что после всего произошедшего стали принимать все возможные меры, чтобы избежать назначения себе и членам своих семей генериков из Индии, а некоторые – зарубежных генериков вообще, и даже заявляли об этом публично, во время слушаний в Конгрессе.

В 2015 году Бейкер уехал из Индии в Китай для инспектирования производителей действующих веществ. Начал он с проверки контрактной производственной площадки фирмы Pfizer, на которой вот уже три года выпускался один из топовых препаратов компании, аторвастатин. Нареканий со стороны Pfizer не было, поэтому доверия к китайским производителям было больше.

Однако Бейкер знал китайский язык, и поэтому при проверке компьютера в аналитической лаборатории по контролю качества он с легкостью он вскрыл систему двойного документооборота, о которой в Pfizer даже не подозревали! Сотрудничество с заводом было прекращено.

Бейкер находил не документируемые «пробные» испытания, незарегистрированное контрольное оборудование и другие критические нарушения и регулярно слал отчеты, в которых в качестве заключения стояла формулировка OAI (official action indicated, показано принятие официальных мер, то есть запрет заводу поставлять продукцию на рынок до устранения недочетов. До Бейкера инспекторов FDA  с легкостью водили за нос. Например, могли демонстрировать образцовые лаборатории и предприятия, которые на самом деле никогда не производили никаких лекарств. Или возить инспекторов из разных стран на один и тот же завод, каждый раз выдавая его за другой.

Однако, несмотря на то, что Бейкер был героем среди простых инспекторов, в Агентстве не радовались его успехам и достижениям. На FDA давили Конгресс и Администрация президента – им нужно было обеспечить доступ к дешевым лекарствам, то есть увеличить число производителей, а не уменьшать их. Многие заключения Бейкера отклонялись или заменялись на резолюцию VAI (voluntary action indicated, показано принятие добровольных мер, то есть устранение недочетов без запрета выпуска), и компании продолжали и дальше поставлять бракованную продукцию на фармацевтический рынок США.

В результате в 2018 году его перевели в Чили. Там ему не поручали серьезных дел, и Бейкер уволился из FDA и стал работать GMP-аудитором.

«Индийский след»

Как ни странно, отголоски индийских фармацевтических скандалов замутили воду и на рынке американских генерических компаний. Так, фирма Mylan, один из старейших и крупнейших производителей воспроизводимых лекарственных средств, работники которой в 1988 году вскрыли масштабную коррупцию в подразделении FDA, занимавшемся экспертизой генериков и составлением препаратспецифичных монографий, что привело к реорганизации Агентства, наняла Юсуфа Хамида, о котором уже писалось выше, в качестве специалиста по фармацевтической разработке для улучшения квалификации Mylan в этой сфере.

Юсуф Хамид действительно помог Mylan расширить ее продуктовый портфель и продвинуться на рынке, а себе – войти в правление компании.

Одновременно с этим оказалось, что в погоне за количеством резко просело качество: участились отзывы препаратов с рынка, брак перестал быть редкостью. Не пошли на пользу Mylan и попытки решить проблемы производства и качества с помощью политического давления (когда в правлении оказалась дочь одного из сенаторов Конгресса).

В итоге из компании выгнали и сенаторскую дочь, и Хамида с его индийской командой, которую он привел вместе с собой, и теперь Mylan восстанавливает свою пошатнувшуюся репутацию.

Итоги

В 2014 году Дайити Санкё, после того, как обнаружилось, что персонал купленной ей Ranbaxy  подмешивает в действующие вещества некачественные дешевые и загрязненные полупродукты, пытается скрыть наличие примесей путем отбеливания таблеток (которые изменяли из-за этих примесей цвет), а также ведет двойную документацию и прячет, а потом выбрасывает улики, продала Ranbaxy индийской же Sun и подала в суд на основателя компании Малвиндера Сингха, отсудив у него в итоге 850 миллионов долларов за недобросовестность.

Как бренд Ranbaxy на Западе уже не существует, но персонал ее (особенно это касается топ-менеджмента, «наученного» противостоянием с FDA успешно прятать улики и подделывать документы и препараты) нанят другими фармкомпаниями.

В 2016 году Евросоюз со скандалом запретил около семи сотен лекарств, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии: французские инспекторы по надлежащей производственной практике обнаружили подделывание ЭКГ. В 2018 году все та же Европа вскрыла масштабную загрязненность генерических сартанов китайской Чжэцзян Хуахай (препараты для снижения давления, принадлежащие к группе антагонистов рецепторов ангиотензина II) токсичными нитрозаминовыми производными.

Автор приводит последние, европейские, данные как доказательство большей честности европейских экспертов (FDA не запретило полностью оскандалившиеся в 2016 году препараты и поставила на деле о сартанах резолюцию VAI, а не  OAI, в 2018), мы же можем вынести из этого лишь один вывод:  в условиях, когда государственные фармацевтические регуляторы даже самых крупных развитых государств не справляются, забота о собственном здоровье, включающая, в первую очередь, владение информацией, должна стать первоочередной задачей пациента.

Не стоит лениться лишний раз проверить назначенное лекарственное средство по американским и европейским источникам (западный фармацевтический рынок реагирует на изменения первым и вероятность, что найденные нарушения все же будут отслежены и исправлены, там выше) и сравнивать стоимость препаратов с одним и тем же действующим веществом – ведь если кто-то продает его по мизерной цене, отличающейся даже от собратьев-генериков, возникает вопрос, за счет чего эту цену удалось снизить. Хотелось бы верить, что не за счет подвергания риску здоровья пациента.

Примечания

• 1. Анализ качества проведения исследований биоэквивалентности и фармакокинетики в России
• 2. Apteka
• 3. a. b. Katherine Eban. Bottle of Lies: The Inside Story of the Generic Drug Boom