Плацебо – буду угоден, когда мне угодно

Post hoc, non est propter hoc (лат. «После этого – не значит вследствие этого») – любимое латинское изречение юристов, каждый раз напоминающее им о том, как важно не обвинить невиновного, связав случайно следующие друг за другом факты в причинно-следственную цепочку. Такая же задача – только еще более важная, так как ложный вывод всегда несет угрозу человеческому здоровью, а не только его имуществу или свободе, стоит и перед медиками, поэтому всю свою историю медицина пытается отделить случайные совпадения по времени и ложную корреляцию от истинной взаимосвязи между событиями и явлениями. И если раньше степень достоверности ее выводов ограничивал основанный на мнениях и впечатлениях подход, то состоявшийся не так давно переход к оценке получаемых данных при помощи статистической обработки и новому, более тщательно спланированному сбору этих данных (то есть к методикам так называемой доказательной медицины) резко повысил действенность современных лечебных мероприятий.

А также позволил определить и те факторы, которые мешали врачу сделать правильный вывод об эффективности его усилий.

Одним из ведущих среди этих факторов оказался так называемый эффект плацебо.

Доказательная медицина – это новый подход к определению эффективности лекарственных средств (а также лечебных и диагностических методик), который состоит в том, что для вынесения каких-либо заключений используются масштабные, надлежащим образом спланированные клинические исследования (а не единичные эксперименты или мнения экспертов), а данные, которые были получены в ходе таких исследований, тщательно анализируются методами современной статистики, позволяющими отсеять влияние сторонних факторов.

Полученные в ходе такой процедуры результаты распределяются по так называемым классам рекомендаций и уровням доказательств, где класс I предполагает, что рассмотренные методы диагностики или лечения – благоприятные, полезные и эффективные, а класс III говорит, что они, напротив, не являются полезными или эффективными и даже, в некоторых случаях, могут принести вред. Уровни же доказательств при этом отражают степень доверительности произведенных заключений – А говорит о том, что заключениям можно верить максимально, С – что степень доверия к ним невелика и такие заключения еще требуют проведения масштабных исследований для своего подтверждения или опровержения.

На основании сделанных выводов разрабатываются клинические рекомендации, позволяющие врачу использовать самые передовые на текущий момент достижения медицинской науки.

Классы рекомендаций

Класс I. Доказательства и/или общее согласие, что данные методы диагностики/лечения – благоприятные, полезные и эффективные.

Класс II. Доказательства противоречивы и/или противоположные мнения относительно полезности/эффективности лечения.

Класс II-а. Большинство доказательств/мнений в пользу полезности/ эффективности.

Класс II-б. Полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств/ определенного мнения. Класс III. Доказательства и/или общее согласие свидетельствует о том, что лечение не является полезным/эффективным и, в некоторых случаях, может быть вредным.

Уровни доказательств1

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов.

Уровень Б. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и/или немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Название «плацебо» происходит от латинского глагола «placebo», то есть «буду угоден», и происходит из сокращения фразы «placebo Domino in regione vivorum» (в русском переводе «буду ходить пред лицом Господним на земле живых») «похоронного» библейского псалма 114 в переводе Иеронима Стридонского2.

«Похоронным» псалом стал с распространением христианства по территории бывшей Римской Империи, когда католики Европы стали исполнять его на заупокойной вечере. А так как плакальщики, певшие «Рlacebo Domino», очень часто были наемными, то вскоре плацебо стало не только обиходным названием похоронного обряда, но и синонимом откровенного притворства и подхалимажа. Уже Джеффри Чосер в своих великих «Кентерберийских рассказах» использует этот глагол как существительное и даже дает имя Плацебо льстивому приятелю старика Януария, решившего на свою голову жениться на молодухе.

«О Януарий, мы тебе едва ли, –

Сказал Плацебо, – можем дать совет:

Ведь никого умней тебя тут нет».

Медицина не могла не подхватить модное словечко. «Популярная пустышка» – вот то значение латинского слова placebo, которое стали использовать врачи, описывая вещество, не столько обладающее лечебным эффектом, сколько популярное в народе благодаря действительной или приписываемой ему эффективности. «Медицинский словарь Хупера» 1811 года выпуска характеризует плацебо как «любое средство, более рассчитанное на то, чтобы понравиться больному, чем на лечебный эффект», а Ричард Кэбот спустя сто лет признается, что его «как и любого врача, учили давать (пациенту) плацебо, пилюли из хлеба и вводить подкожно простую воду»3 4.

Но, конечно же, одновременно с желанием потакать пациенту медицина не могла пройти и мимо другого желания – проверить эти «популярные в народе» средства и методики научным путем.

Так, некий американский врач по фамилии Перкинс в 1796 году запатентовал «инновационное» изобретение под названием «Патентованные тракторы Перкинса», не получившее в критически настроенной Америке особого распространения, но зато очень понравившееся жителям Великобритании – несмотря на астрономическую цену в пять гиней. Представляло оно собой два металлических трехдюймовых стержня «из особого сплава», заостренных с одного конца. Изобретатель утверждал, что они способны устранять «вредный электрический флюид, лежащий в основе недомогания», если поглаживать их узким концом кожу над больной частью тела.

Британский врач Джон Хейгарт был настроен по-американски. Идея избавления от артралгии путем почесывания таинственной металлической палкой его никак не вдохновила, и он решил произвести ряд опытов, чтобы установить, так ли хороши эти «Патентованные тракторы», как говорят о них в народе. Для этого он отобрал группу пациентов и в один день поглаживал их деревянными имитациями «тракторов», а на другой – уже оригинальными «патентованными» стержнями. Результат оказался поразителен – но совершенно одинаков: одни и те же четыре пациента из пяти отметили облегчение после проведенной процедуры.

Доктор Хэйгарт выпустил книгу «О воображении как причине и способе воздействия на болезни» (Haygarth J. Of the Imagination, as a Cause and as a Cure of Disorders of the Body; Exemplified by Fictitious Tractors, and Epidemical Convulsions (New Edition, with Additional Remarks). Crutwell, (Bath), 1801.), а его опыты стали прообразом тех слепых плацебо-контролируемых исследований, которыми пользуется современная доказательная медицина.

Так что же такое плацебо?

Плацебо, согласно определению Комиссии по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований при Президиуме РАН, – это то, что выглядит и воспринимается как медицинское вмешательство, хотя на самом деле им не является. Соответственно, эффект плацебо – это то реальное лечебное воздействие, которое возникает после приема некого средства или после прохождения некой процедуры, но при этом не является следствием его/ее лечебных свойств.

Так, Генри Бичер, американский анестезиолог и исследователь из Гарварда, в честь которого названа престижная премия, присуждаемая за лучшую работу в области медицинской этики, в 1944 году из отчаяния вводит раненому солдату физраствор вместо морфина – и солдату внезапно становится лучше, а российский терапевт девятнадцатого века М. Я. Мудров успешно лечит своих пациентов «золотым», «серебряным» и «простым» порошками, которые представляют собой простой измельченный мел, завернутый в разноцветную бумагу.

Каноничным же примером плацебо-эффекта уже не средства, а манипуляции являются опыты хирурга Брюса Мосли (Мозли), начавшиеся еще в конце 90-х5, который разделил своих пациентов с жалобами на боли в колене на три группы и первой из них иссек поврежденный хрящ, второй провел лаваж (промывание полости сустава) с извлечением патологических включений, а третьей просто разрезал и снова зашил рану, – и спустя шесть месяцев и те, кому было проведена настоящая операция, и те, кого просто разрезали и зашили, сообщили, что их боли прошли либо стали беспокоить значительно реже.

Подобные случаи далеко не единичны. Уже в наше время, когда об эффекте плацебо хорошо известно не только медикам, но и пациентам, Дэн Ариэли проводит опыт: он подвергает 82 добровольцев воздействию электрического тока, давая им вместо обезболивающего два вида плацебо. Первой группе испытуемых сообщают, что якобы одна доза изучаемого на них препарата стоит всего 10 центов, второй – что на них тестируют препарат стоимостью 2,5 доллара за дозу. Обезболивающий эффект отмечают обе группы. В первой группе признают эффективность препарата 62% испытуемых, во второй – 85%.

Еще более впечатляющим являются результаты исследования эффективности работы кардиостимулятора (Linde и другие, 1999), где в группе с имплантированным, но выключенным кардиостимулятором также нашлись пациенты, отмечавшие позитивные результаты такого «лечения»6.

Да что вспоминать об опытах Ариэли или Линде, когда миллионы людей по всему миру до сих пор ежедневно пользуются гомеопатическим препаратами, представляющими собой чистый наполнитель без следа лекарственного вещества, и считают, что им «помогает».

Так как же это работает?

Как уже можно было понять из изложенного выше, плацебо оказывает вполне конкретный лечебный эффект, хотя оснований к оказанию такого эффекта в нем не заложено. Раненый солдат не умер от болевого шока, «прооперированные» пациенты восстановили объем движений в колене, выключенный кардиостимулятор держал сердечный ритм в норме.

За счет чего же это происходило?

В основе эффекта плацебо лежит ряд нейрофизиологических механизмов, реализуемых через несколько систем. Одним из основных среди них является ожидание улучшения, которое может влиять как через снижение тревожности, так и посредством активации системы вознаграждения. Клинические испытания показали отрицательную связь между уровнем тревожности и переносимостью боли во время приема плацебо7, а визуализация работы нервной системы продемонстрировала, что во время приема плацебо снижается активность связанных с тревогой областей мозга8.

Человек, знающий, что ему оказывают помощь, перестает беспокоиться, и уровень гормонов стресса, например, снижается. Так, пациентки с синдромом раздраженного кишечника, которым купировали боль лидокаином или плацебо, отмечали не только положительный эффект плацебо, но и его усиление со временем, когда они успокаивались и привыкали к тому, что стимуляция больше не сопровождается болевыми ощущениями.

Также при приеме плацебо возникает дофаминовая активация прилежащего ядра, являющегося частью системы вознаграждения9.

Похоже, именно этим и объясняется особенная эффективность плацебо при болезни Паркинсона – ведь у таки пациентов происходит именно активация поврежденной нигростриарной системы, что было зафиксировано при помощи позитронно-эмиссионной томографии.

Условные рефлексы и ассоциативное обучение является еще одним значимым механизмом реализации эффекта плацебо, продемонстрированным во многих исследованиях на животных и на людях10 11.

В частности, в исследованиях Ласка было доказано, что эффект плацебо сильнее, если его дают после того, как пациент уже несколько раз получил действительно эффективное лекарство, а опыты на крысах показали, что инъекция физиологического раствора вызывает те же моторные изменения, что и скополамин, если она производится через некоторое время после инъекции скополамина.

В эту же группу стоит отнести и так называемые контекстно-обусловленные эффекты любого медицинского вмешательства. Под этим термином понимают влияние на исход лечения любых факторов, не связанных с реальной эффективностью лекарственных средств, процедур, хирургических и психотерапевтических вмешательств.

Имеет значение буквально всё:

Цвет. Красные, оранжевые и желтые таблетки имеют стимулирующий эффект, а голубые, фиолетовые и зеленые – седативный12.
Форма выпуска. Красивая капсула эффективнее таблетки, а инъекция эффективнее капсулы.
Цена. Более дорогой «препарат» имеет более выраженный эффект13.
Бренд. Наиболее эффективно плацебо, якобы выпускаемое известной фирмой и соответственно «серьезно» выглядящее – то есть в соответствующей упаковке и т.п.14
Информированность пациента о лекарстве и его возможных побочных эффектах. Если пациент знает, что лекарство должно оказать некий эффект, оно, скорее всего, его окажет15.
Размер. Большая таблетка плацебо эффективнее, чем маленькая таблетка.
Дозировка. Две таблетки эффективнее, чем одна таблетка.
Схема приема. Две таблетки сразу эффективнее, чем два раза в день по одной таблетке.
Забота врача. Есть небольшое, но статистически значимое влияние на исход лечения продолжительности контакта с врачом, степени его заботливости и умения общаться – чем пользуются, например, гомеопаты, проводящие в начале лечения долгие беседы с пациентом, которые не может себе позволить современная «официальная» медицина16.

Доктор, оно работает!

Хотя плацебо-эффект может развиться при лечении любой патологии (раньше считалось, например, что хирургические болезни ему неподвластны, но тот же Мосли доказал, что это не так), но в некоторых случаях он являет себя намного более охотно.

Что же это за случаи?

Прежде всего, это состояния, требующие купирования боли.

Hróbjartsson и Gøtzsche – авторы Кокрейновских систематических обзоров 2001 и 2010 годов, касающихся эффекта плацебо, продемонстрировали, что обезболивающий эффект плацебо соответствует не менее одной трети эффекта обычных нестероидных противовоспалительных препаратов17.

Кроме того, и сами аналгетики действуют более выраженно, если пациент знает, что их получает18.

В эту же группу можно отнести и обратную ситуацию – если пациент уверен, что препарат не работает, препарат работать не будет. Это называется эффектом ноцебо («буду вредить») и очень осложняет жизнь врачам, чьи пациенты настроены излишне мнительно. Его, как и эффект плацебо, можно визуализировать – степень возбуждения областей головного мозга, отвечающих за реакцию на болевой раздражитель, изменяется, и это можно увидеть при томографии19.

Во-вторых, это различные патологии психики, в первую очередь – депрессия.

Скандальный мета-анализ, проведенный психологом Ирвингом Киршем 2008 году на базе данных FDA20, показал, что плацебо обеспечивает 82% ответа на антидепрессанты, а его повторная ревизия – что эффект плацебо таки значительно присутствует21.

В-третьих, это, по-видимому, астма. Хотя объективные тесты, сдаваемые астматиками, не показывают улучшений при применении плацебо, пациенты часто рассказывают, что в общем чувствуют себя лучше22.

Мы можем попасть под воздействие плацебо-эффекта, приняв совершенно нейтральную для организма «пустышку», а можем получить его как один из эффектов вполне реального, работающего медицинского средства – с последним как раз и борются современные ученые-медики, проводя так называемые РКИ – рандомизированные клинические исследования, позволяющие отделить истинный эффект лекарства или процедуры от таких вот случайных «попутчиков». Все участники РКИ случайным образом делятся на две группы, одна из которых получает исследуемое лекарственное средство, а вторая – плацебо, при этом ни врачи, ни пациенты не знают, что именно получает каждый пациент. Такой дизайн эксперимента позволяет отсеять контекстно-обусловленные эффекты изучаемого средства и не дать всем участникам исследования сознательно или бессознательно манипулировать его результатами. Если в ходе РКИ эффекты лекарственного средства оказались неотличимыми от эффектов плацебо, оно не может быть признано эффективным и рекомендованным к применению. Типичные современные примеры плацебо – это таблетки лактозы для испытаний лекарственных средств, процедура, проведенная с отключенным прибором – для исследования эффективности процедур и нейтральная беседа между пациентом и психотерапевтом – для психотерапевтических исследований.

Плацебо на страже здоровья

«Так давайте же использовать этот полезный во всех отношениях эффект!» – скажет любой, прочитавший статью до этого места. Вреда от него практически никакого, финансовых затрат минимум, все происходит как бы само собой... Такая идея приходила в головы врачам с самого начала открытия эффекта плацебо. Однако оказалось, что «приручить» – во всяком случае, на сегодняшний момент – его нельзя.

Причин тому несколько.

Статистическая регрессия к среднему. Еще в 1983 году McDonald и Mazzuca продемонстрировали, что сделанные ранее выводы о клинической эффективности плацебо объясняются статистической регрессией к среднему. Это значит, что пациенты, отобранные за крайние значения измеряемых показателей, в среднем будут демонстрировать улучшение показателей, т. е. регрессировать к среднему значению независимо от наличия лечения23 24.
Нестойкость и/или сомнительность эффективности. Хотя плацебо в ряде исследований и показало высокую эффективность в борьбе, например, с депрессией, эффективность эта обманчива – мета-анализ "The persistence of the placebo response in antidepressant clinical trials" Хана и других продемонстрировал, что, хотя 79% пациентов с депрессией, получавших плацебо, оставались здоровыми, позже они рецидивировали значительно чаще, чем пациенты, принимавшие антидепрессанты25.
Плацебо далеко не безобидно. При изучении заместительной терапии менопаузы выяснилось, что после прекращения исследования умеренные или тяжелые абстинентные симптомы отмечались не только у тех женщин, которые получали заместительную терапию гормонами, – но и у 4,8% пациенток, принимавших плацебо26.
Невозможно предугадать когда, у кого и в каком объеме проявится эффект плацебо27.
Большие исследования до сих пор не смогли доказать, что плацебо может что-то излечить – только ослабить симптомы или ускорить выздоровление17.
Кроме всего прочего, обман пациента врачом в настоящее время считается неэтичным.

И напоследок хотелось бы привести несколько интересных фактов об особенностях эффекта плацебо.

Побочные эффекты от приема плацебо обычно соответствуют побочным эффектам реального лекарственного средства, за которое пациент принимает плацебо. Например, пациенты могут жаловаться на головную боль, тошноту или головокружение при приеме плацебо. Реализуется это за счет возникновения условных рефлексов28.
Дети подвержены влиянию эффекта плацебо больше, чем взрослые. Так, при лечении эпилепсии у детей последние показали ответ на плацебо на 50% более выраженный, чем взрослые29.
Домашние животные подвергаются воздействию эффекта плацебо из-за доверия и любви к своим хозяевам – те успокаиваются, и домашние животные успокаиваются вслед за ними, что приносит им облегчение симптоматики и способствует ускорению выздоровления.