Переворот Альцгеймера: правильная ли причина у страшнейшей болезни последних десятилетий?
Болезнь Альцгеймера – самая распространенная и год от года продолжающая все больше распространяться форма деменции, которая поражает, в основном, людей после 60-ти. И хотя за последнее десятилетие на ее изучение были потрачены миллиарды, лекарства от Альцгеймера все еще нет. В первую очередь – из-за того, что ученые плохо понимают механизм ее возникновения.
Сейчас ситуация еще более обострилась – недавно журнал «Science» опубликовал1 статью-расследование, утверждающую, что одно из основополагающих исследований, на результатах которого ученые строили свои дальнейшие изыскания, имеет признаки подтасовки данных. Это грозит не только бесполезной тратой миллиардов долларов, выделенных на исследование проблемы, но и фактически обнулением предыдущих научных усилий в этой области, отбрасывающим медицину на десятилетия назад.
Симуфилам и другие фуфломицины
История началась год назад, когда нейробиолог и врач Университета Вандербильта Мэтью Шраг по просьбе коллеги стал совместно с юристами расследовать дело об экспериментальном препарате Simufilam, призванном лечить болезнь Альцгеймера. Фармфирма Cassava Sciences, которая разработала лекарство, уверяла, что препарат улучшает когнитивные способности, в том числе благодаря тому, что восстанавливает белок, который может блокировать другой белок – бета-амилоид (Aβ), чье накопление в головном мозге является одним из наиболее характерных признаков болезни Альцгеймера. Ученые, которые подали петицию в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начавшую расследование, подозревали, что фирма подделала результаты исследований, и считали, что испытания третьей фазы препарата необходимо немедленно прекратить. Шраг же был известен им, как человек, ранее уже успешно раскритиковавший другой проблемный препарат против Альцгеймера, под названием Aduhelm, который также влиял на бета-амилоид и который FDA даже успело одобрить.
37-летний Шраг, проведший до этого собственное исследование, которое противоречило результатам, предоставленным Cassava Sciences, опасался, что добровольцы в продолжающихся испытаниях Simufilam рискуют получить побочные эффекты, но не получить никакой пользы для здоровья. Поэтому он, используя свои технические и медицинские знания, нашел признаки изменения и дупликации изображений в десятках научных статей, связанных с препаратом Cassava Sciences. Юрист передал информацию FDA, и Шраг отправил их все в Национальные институты здравоохранения (NIH), которые вложили в работу десятки миллионов долларов.
Однако, помимо доказательств неэффективности Simufilam , он также нашел и то, чего не искал. Его неожиданная находка подвергла сомнению результаты одного из наиболее цитируемых и важных исследований болезни Альцгеймера.
Сомнительное исследование
Относительно развития проявлений болезни Альцгеймера существуют несколько гипотез. Часть авторов считают виновниками деменции накопление железа в мозговой ткани, другие – воспаление или нарушение работы иммунной системы, третьи – нарушение микробиома или даже инфекцию дыхательных путей. Но основными считаются две гипотезы, отдающие ведущую патологическую роль накоплению в головном мозге определенных белков: аномально свернутых тау-белков, формирующих в нейронах нейрофибриллярные клубки, или бета-амилоидного белка, образующего плотные бляшки в мозговой ткани. Вторая гипотеза является на данный момент доминирующей.
Бета-амилоид был идентифицирован как основной компонент отложений в головном мозге в 1984 году. А в 1991 году исследователи проследили болезнь Альцгеймера до мутаций в гене белка-предшественника, из которого происходит амилоид. Многим ученым казалось очевидным, что накопление бета-амилоида запускает каскад повреждений и дисфункций нейронов, вызывая деменцию. Прекращение откладываения амилоида стала наиболее вероятной терапевтической стратегией.
Однако сотни клинических испытаний терапии, нацеленной на амилоид, дали мало надежд – до финала испытаний дошел только Aduhelm. Тем не менее, разработчики терапии по-прежнему ориентируются на этот белок. Так, только в этом году NIH потратили половину общего финансирования, направленного на разработку лекарств от болезни Альцгеймера, на проекты, связанные с изучением бета-амилоида. Ученые, которые исследуют другие возможные причины болезни Альцгеймера, жалуются, что их отодвинула на второй план «амилоидная мафия», и говорят, что амилоидная гипотеза стала «научным эквивалентом Птолемеевской модели Солнечной системы», в которой Солнце и планеты вращаются вокруг Земли.
Именно к сторонникам второй гипотезы принадлежал ведущий автор фундаментального исследования, результаты которого смутили Шрага, Сильвен Лесне. Работа была опубликована в очень уважаемом научном журнале «Nature» еще в 2006 году и на крысиной модели демонстрировала, как ухудшаются когнитивные способности при накоплении в головном мозге бета-амилоида, и, конкретнее, его подтипа Aβ*56. Однако Шраг обнаружил, что изображения, приведенные в статье, трактовались неправильно.
Работа Лесне была очень важна для дальнейших изысканий: ее процитировали 2 300 раз, плюс значительное количество научных работ, посвященных болезни Альцгеймера, принимали за отправную точку результаты именно этого исследования. Ошибочность выводов подобного рода статьи говорила, что деньги Национального института здоровья США, который ежегодно тратит сотни миллионов долларов на изучение роли амилоидных белков в болезни Альцгеймера, и более 15 лет работы ученых, развивавших эту теорию и искавших лекарства, отталкиваясь от выводов Лесне, пропали зря.
Фальсификации Лесне
Шраг, как настоящий ученый, стоящий на позиции доказательности, не называет Лесне мошенником – он считает, что могла произойти ошибка, о которой он с уверенностью может говорить лишь после того, как получит доступ ко всем данным злополучного исследования, включая неопубликованные изображения и цифры. Однако команда «Science» решила пойти дальше.
После проведенного журналом собственного шестимесячного расследования оказалось, что Шраг был полностью прав.
По запросу «Science» ведущие независимые специалисты в анализе научных изображений и в области болезни Альцгеймера, в том числе Джордж Перри из Техасского университета в Сан-Антонио и Джон Форсайет из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, изучили результаты, полученные Шрагом во время своего расследования, – и пришли к тем же выводам! У них, так же, как и у Шрага, возникли сомнения в правдивости сотен изображений, включая 70, которые были опубликованы в статьях Лесне.
Молекулярный биолог и известный консультант по судебно-медицинским изображениям Элизабет Бик говорит, что похоже, что авторы этих работ составляли фрагменты изображений из разных экспериментов так, чтобы они подтверждали нужную им гипотезу. У одного только Лесне эксперты обнаружили еще более 20 научных статей, десять из которых касались Aβ*56. Они были опубликованы в различных журналах, среди которых известнейшие «Nature» и «Science Signaling», что вызывает вопрос о недостатке скептицизма по поводу публикаций даже в больших уважаемых изданиях, особенно к изображениям, хотя инструменты для их проверки широко доступны.
Лесне – ученик и последователь знаменитой ученой Карен Эш. Именно команда Эш в середине 1990-х создала трансгенную мышь со слабоумием, которая производила человеческий бета-амилоид, образовывавший в ее мозгу бляшки – любимую модель болезни Альцгеймера для многих исследователей, – и олигомер Aβ*56, который связали с нарушением когнитивных функций.
Сейчас Эш отказывается давать интервью «Science» и говорит, что все еще верит в правдивость проявленной роли бета-амилоида в развитии болезни Альцгеймера. Она обнародовала несколько оригинальных неопубликованных ранее изображений из скандального исследования 2006 года, но специалисты нашли на них еще более явные доказательства подделки, например копирование и вставку нужных фрагментов полос.
При этом, если верить Шрагу, который проанализировал работы Эш и тоже сотрудничавшего с Лесне другого ученого, Дениса Вивьен, которые были написаны без участия Лесне, в их самостоятельных работах признаков фальсификации нет.
Следует упомянуть, что и до расследования Шрага в научной среде циркулировали сомнения по поводу того, что Aβ*56 играет значительную роль в развитии болезни Альцгеймера. Так, например, вопросы вызывали исследования, в которых использовался «очищенный» Aβ*56, поскольку такие олигомеры нестабильны и спонтанно превращаются в другие типы олигомеров. Несколько типов могут присутствовать в образце даже после серьезной очистки, поэтому трудно сказать, что какие-либо когнитивные эффекты связаны только с Aβ*56. Также несколько лабораторий безуспешно пытались найти Aβ*56 – но не смогли опубликовать результаты: журналы были не заинтересованы в отрицательных результатах, а сами исследователи не хотели противоречить своим известным коллегам. Исключение составил один исследователь из Гарвардского университета, который в двух своих статьях 2008 года писал, что не может найти Aβ*56 в жидкостях или тканях человека.
Сейчас он же проанализировал результаты работы Шрага и согласен с его выводами.
Что теперь?
После того, как Шраг связался с «Nature», «Science Signaling «и пятью другими журналами по поводу 13 статей, одним из авторов которых был Лесне, часть редакций направила эти работы на повторную ревизию. Однако журнал «The Journal of Neuroscience», в котором опубликовано целых пять сомнительных статей Лесне, лишь коротко сообщил, что приняли во внимание беспокойство ученого.
Представив результаты своего расследования «Science», Шраг хотел ускорить процесс изучения статей, которые вызывают подозрение и могут уводить других ученых от поиска правильных ответов, даже не смотря на то, что подтверждение его выводов может означать уменьшение финансирования этой области исследований. Он говорит: Вы можете обмануть – и получить публикацию. Вы можете обмануть – и получить ученую степень. Вы можете обмануть – и получить грант. Но вы не можете обмануть – и вылечить болезнь. Биологии все равно».
Шраг и его соратники по расследованиям не опровергают амилоидную гипотезу происхождения болезни Альцгеймера в целом, но считают, что ее стоит пересмотреть и выделить более перспективное направление исследований, чем изучение Aβ*56.
