Pegcetacoplan – надежда или разочарование?
Возрастная дегенерация желтого пятна или возрастная макулярная дегенерация (ВДЖП или ВМД) огромная проблема современной медицины, от которой до сих пор нет адекватного лечения. В феврале 2023 года американский фармрегулятор FDA наконец одобрил новый препарат для лечения так называемой «сухой» формы этого заболевания под названием пегцетакоплан (коммерческое название Syfovre, производится компанией Appelis Pharmaceuticals). Однако это событие вызвало неоднозначную реакцию офтальмологов 1 2 3 4.
ВМД
Возрастная дегенерация желтого пятна или макулярная дегенерация – это заболевание, при котором происходит прогрессирующее повреждение желтого пятна, центральной и особенно важной части сетчатки, что вызывает постепенную потерю центрального зрения. Это самая распространенная причина необратимой потери центрального зрения у пожилых людей, которая одинаково встречается у мужчин и женщин.
Факторами риска развития ВМД выступают:
- Возраст.
- Семейный анамнез.
- Курение.
- Некоторые генетические отклонения.
- Заболевание сердечно-сосудистой системы (например, атеросклероз).
- Повышенное артериальное давление;
- Ожирение.
- Воздействие солнечных лучей.
- Рацион с низким содержанием омега-3 жирных кислот (содержатся в некоторых видах рыбы и овощах с темно-зелеными листьями)5.
Выделяют два типа ВМД, которые имеют небольшую разницу в лечении и особенностях течения заболевания:
- сухая (невыпотная или атрофическая);
- влажная (неоваскулярная или выпотная).
Влажная возрастная дегенерация желтого пятна развивается в результате аномального роста кровеносных сосудов в сосудистой оболочке под желтым пятном, что приводит к утечке крови и других жидкостей (поэтому данная форма и называется влажной). В итоге под желтым пятном образуется рубцовая ткань. Влажная форма заболевания сначала появляется в одном глазу, но затем может затронуть оба.
Важно отметить, что любая форма ВМД всегда начинается как сухая, но у части пациентов (около 10%) сухая ВМД может перейти во влажную. Хотя влажный тип встречается очень редко (менее 15% от всех случаев ВМД), именно он ответственен за 80–90% всех случаев серьезной потери зрения.
На сегодняшний день влажная ВМД более не является заболеванием со 100% негативным исходом6.
Сначала была использована тактика лазерной терапии, которая позволяет сжигать аномальные кровеносные сосуды. Затем, когда в 1989 году были найдены вещества, которые регулируют рост новых кровеносных сосудов, ученые разработали препараты, основывающиеся на антителах против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) – Макуген, Луцентис, Авастин, Эйлеа. Последний из этого списка был выпущен в 2011 году и до сих пор занимает одну из ведущих позиций в лечении ВМД.
Недостатком лечения является ошеломляюще высокая цена.
Кроме того, лечение не работает при сухой (наиболее распространенной) форме ВМД.
Сухая возрастная дегенерация вызывает истончение тканей желтого пятна по мере исчезновения клеток. Выделения палочек и колбочек могут формировать отложения в сетчатке, которые называются друзами (желтыми пятнами). Сухой форме заболевания могут быть подвержены оба глаза одновременно. Признаки рубцевания или кровотечения, либо просачивания других жидкостей в желтом пятне не обнаруживаются. И хотя сухая ВМД прогрессирует намного медленнее, чем влажная, угроза от нее остается актуальной.
В макуле происходит постепенное ухудшение структуры и функции тканей. Среди пациентов с сухим ВМД наибольшая потеря зрения наблюдается у тех, у кого развивается вариант, называемый географической атрофией. При географической атрофии области макулы претерпевают глубокую потерю структуры и функции. Эти атрофические области соответствуют слепым пятнам (скотомам) в зрении. Зоны географической атрофии со временем увеличиваются. Поскольку слепые пятна находятся в центре или рядом с ним, они очень важны для зрительной функции.
Pegcetacoplan
Пегцетакоплан – первый препарат, одобренный для лечения сухой ВМД. По сути лекарственное средство представляет собой ингибитор комплемента. Комплемент является частью иммунной системы, и известно, что он принимает участие в патофизиологии дегенерации желтого пятна.
Дизайн клинических испытаний пегцетакоплана был нацелен именно на географическую атрофию как наиболее опасную форму сухой ВМД. Так, пациенты были рандомизированы на 3 группы: плацебо, пегцетакоплан каждый месяц, пегцетакоплан каждые два месяца, и в обеих группах, где применялся пегцетакоплан через 24 месяца рост географической атрофии замедлился.
Фактически, это первый препарат, который смог достичь конечной цели исследования по замедлению прогрессирования сухой ВМД.
Однако параллельно в результатах всплыла и «ложка дегтя». Дело в том, что пегцетакоплан (как и анти-VEGF препараты), вводится интравитреально, то есть путем инъекции в стекловидное тело, и, как выяснилось, пациенты, которые получали эти инъекции раз в два месяца, вместе с торможением сухой формы ВМД получили и двукратный рост рисков развития влажной формы ВМД. То есть фактически произошел «обмен рисков» сухой формы на влажную.
Более того. Если у пациента развивается влажная ВМД во время лечения пегцетакопланом, он может продолжать интравитреальные инъекции пегцетакоплана каждые 1-2 месяца, но он также должен начать лечение интравитреальным препаратом против VEGF, что значительно увеличивает не только риски потери зрения от сочетания двух видов дистрофий, но и существенно отягощает пациента финансово (стоимость анти- VEGF лекарств – около 1800 долларов за инъекцию).
Дьявол – в деталях
Результаты фазы 3 клинических испытаний, приведшие к одобрению FDA пегцетакоплана для лечения дегенерации желтого пятна, еще не опубликованы в рецензируемой статье, но некоторая довольно неприятная информация все же всплыла в медицинской прессе.
Так, например, стоит обратить внимание на так называемую «первичную конечную точку». Это тот параметр, по достижению или не достижению которого определяется, успешно или неудачно было исследование. В крупном клиническом исследовании, подобном проведенному, ее определяет спонсор.
Конечной точкой клинических испытаний пегцетакоплана была анатомическая точка: изменение размера географической атрофии. С точки зрения дизайна исследования такой параметр является хорошей опорой. Размер географической атрофии легко измерить с помощью стандартизированных методов визуализации, его изменения довольно легко поддаются количественной оценке, их удобно и просто связать с назначением того или иного лечения.
Эта точка, как уже говорилось выше, была успешно достигнута.
Однако на деле пациентов не сильно волнуют анатомические параметры. Их волнует, улучшится ли от получаемого лечения их зрение или нет. Конечными «пациентскими» точками выступают такие параметры, как острота зрения, поле зрения, контрастная чувствительность, скорость чтения и так далее.
И тут мы сталкиваемся с ложкой дегтя.
Ни одна из визуальных функциональных конечных точек, о которых сообщил спонсор, до сих пор не показала значительного преимущества препарата по сравнению с плацебо.
Кроме того, в исследованиях обычно анализируются и вторичные конечные точки. Учитывая молчание спонсоров на эту тему, можно с большой уверенностью предположить, что никакие вторичные конечные точки, измеряющие функциональный (острота зрения, поле зрения, контрастная чувствительность и т.п.) зрительный результат, то есть повышение качества жизни, не достигли статистической значимости.
А так как исследование было большим и длинным, можно сделать вывод о том, что у препарата этих свойств, к сожалению, действительно нет и другие исследования их не найдут.
Так неужели надежды нет?
Нет, есть. Во-первых, мы уже знаем, что:
- можно влиять на течение сухой формы ВМД,
- комплемент может быть хорошей мишенью для замедления прогрессирования сухой ВМД.
Во-вторых, ряд пациентов, чье положение было совсем критическим из-за прогрессирования географической атрофии, обрело надежду остановить этот процесс – пусть даже и такими рискованными способами.
Медицина развивается. Множество препаратов уже стоит в фазе клинических испытаний. Пациенты с ВМД наконец выходят из списка безнадежных.
