Патентный скандал и традиционная китайская медицина – чем китайцы лечат коронавирус

После признания Китаем масштабности вспышки новой коронавирусной инфекции COVID-19 интернет полнится всевозможными слухами не только о возможном происхождении вируса, но и о способах его лечения. Увы, не последнюю роль в дезинформации и по первому, и по второму вопросу, играют и сами китайские власти, причем на самом высоком уровне.

Попробуем разобраться в трех самых раскрученных китайских методах лечения нового вируса.

Даосский ответ коронавирусу

30 января два известных китайских медицинских института, Shanghai Institute of Materia Medica и Уханьский институт вирусологии, заявили прессе, что традиционное снадобье под названием Шуанхуанлянь (Shuanghuanglian), которое продается или в виде раствора, или в виде растворимых гранул для орального применения и используется многими китайцами для облегчения кашля, боли в горле и лихорадки, может «ингибировать» коронавирус, чем вызвали настоящую шоппинговую истерику. Препарат распродали через интернет-магазины буквально за несколько минут, причем спросом пользовались даже версии, предназначенные для животных, а в традиционные аптеки очередь занимали с ночи.

Однако уже наутро в соцсетях появились трезвые запросы: «Доказательства эффективности Шуанхуанлянь», «клинические исследования Шуанхуанлянь» и тому подобное. И на следующий день издание «People`s Daily» – одно из медиа, ответственных за вброс информации, поместило «уточнение», в котором говорилось, что Шуанхуанлянь может лишь «сдерживать», но не «лечить» или «предотвращать» коронавирусную инфекцию.

Действительно, Шуанхуанлянь – это весьма сомнительное лекарство без достаточного количества исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность. Разработанное в 60-х как попытка «апгрейда» современной медициной традиционного травяного тандема форзиции (или форсайтии – декоративный кустарник, обильно цветущий ранней весной характерными ярко-желтыми цветами) и жимолости при помощи добавления туда шлемника байкальского (яснотка) и разлива получившегося спиртово-водного экстракта в современную фармацевтическую тару средство пытались приспособить для лечения различного вида инфекций – от лептоспироза до РС-вируса. Интерес же к Шуанхуанлянь в случае COVID-19-инфекции был вызван тем, что его с 70-тых пытаются приспособить к лечению пневмоний, а пневмония – наиболее частая причина смерти при новом коронавирусе

(SHUANGHUANGLIAN: Potent Anti-Infection Combination of Lonicera, Forsythia, and Scute).

Как можно понять уже по тому, что в международные рекомендации ни по лептоспирозу, ни по РС-вирусной инфекции Шуанхуанлянь так до сих пор и не включили, эффективности из него не получилось выжать даже в 70-тые, когда жесткий контроль исследований методами доказательной медицины отсутствовал и рынок был наполнен препаратами сомнительного качества и безопасности.

Тем не менее, это не мешает фармгруппе Harbin Pharmaceutical Group, второму по величине производителю препаратов в Китае, успешно рекламировать и продавать Шуанхуанлянь. Впрочем, компания занимается большей частью традиционными и безрецептурными средствами, из чего можно сделать определенный вывод об особенностях китайского фармрынка вообще.

Институты, выступившие в СМИ со смелым утверждением об «антикоронавирусном» средстве, тоже не без греха – так, например, Shanghai Institute of Materia Medica на полном серьезе изучает традиционные китайские методы лечения и средства, то есть то, что никакого уровня доказательности не имеет.

Однако инициатором фармакологического фейка оказались даже не они – как выяснилось еще позже, накануне громкого заявления в СМИ китайские власти приказали (!) медикам «активно использовать традиционные китайские снадобья». Они даже выпустили 11-страничные рекомендации по лечению COVID-19, в которых содержалось это предписание.

Кстати, обратите внимание – ни местный скандал, ни местные же опровержения безосновательности утверждения об эффективности Шуанхуанлянь не мешают китайским должностным лицам утверждать обратное за рубежом. Вот, например, гораздо более позднее заявление посла Китая в РФ:

«Практика показывает, что китайские лекарства эффективно действуют. Во всех случаях, когда применяют лекарства, не было ни одного случая осложнения. Общая эффективность китайских лекарств показывает свыше 85%, в некоторых районах более 90%... Самые эффективные способы - европейская медицина в сочетании с китайской».

Препарат раздора

Надо отдать должное Shanghai Institute of Materia Medica – сразу же после «уточнений» от «People`s Daily» институт выступил с заявлением, в котором говорилось, что снадобье не прошло всех надлежащих исследований, которые могли бы подтвердить его эффективность.

А вот Уханьский институт вирусологии – с его ультрасовременной лабораторией так называемого четвертого, самого высокого уровня защиты, который должен была бы своевременно среагировать на вспышку новой инфекции и защитить граждан, но ничего не сделал, за что и порицаем теперь в китайских соцсетях – похоже, пытается скрыть свою беспомощность метаниями от одного метода лечения к другому.

После неудачи с Шуанхуанлянь (названной уже китайцами Шуанхуанляньгейтом) его ученые выступили с сенсационным заявлением о том, что лекарство от COVID-19 найдено – и это антивирусный препарат ремдесивир.

Однако это сообщение было встречено в Китае с большой осторожностью. Более того, сразу же после него начал разворачиваться международный скандал.

Почему же так произошло?

Давайте сначала более внимательно посмотрим на сам Институт вирусологии.

Уханьский институт вирусологии – защита нации или очковтирательство?

В сентябре 2017 года издание «Science and Technology Daily» сообщило, что в Ухане, столице провинции Хубэй, при Уханьском институте вирусологии открылось новое научно-исследовательское учреждение – BSL-4, элитная лаборатория так называемого четвертого, высшего уровня биологической безопасности.

В таких лабораториях изучают самые опасные инфекционные заболевания, от которых на данный момент нет полноценных лекарств (например, лихорадку Эбола), потому что они могут эффективно изолировать экспериментальные зоны от внешнего мира. Согласно данным на 2011 год, в мире было всего 40 таких лабораторий, и половина из них находилась на территории США и ЕС.

Уханьская же лаборатория была единственным объектом такого уровня на территории Китая. Построенная как ответ на эпидемию SARS начала 2000-х, она стала воплощением национальной программы, предусматривающей постройку нескольких лабораторий такого же уровня и множества уровнем ниже – в каждой провинции, что должно было защитить страну от повторения эпидемического опыта.

Но уже с самого начала «что-то пошло не так».

Ван Яньи, генеральный директор института, во время вступления на пост была весьма молода. Более того, она была молода и как ученый: ее багаж в серьезных академических изданиях – 28 статей, а у ее подчиненного, занимающего должность замдиректора – более 60. Вот только в отличие от замдиректора, мужем Ван Яньи является академик Китайской академии наук и бывший директор института вирусологии.

Поэтому неудивительно, что в сети раздавалось множество недовольных голосов, обвиняющих госпожу Ван в некомпетентности и несоответствии занимаемой должности.

С ее же некомпетентностью связывают и причину текущего конспирологического скандала – будто бы COVID-19 был спроектирован и распространен Ши Чжэнли, одной из сотрудниц Уханьского института вирусологии, потому что в 2015 году Ши опубликовала статью, в которой описывала, что она и ее команда выделили коронавирус летучих мышей и сделали его заразным для человека, изменив ключевой белок (A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence).

На самом деле анализы образцов генома COVID-19, которых сейчас уже набралось достаточное количество, позволяют говорить о том, что вероятность лабораторного происхождения вируса крайне мала, но у этой истории есть и еще одна сторона. Ее хорошо описывает, например, социолог Ли Цзин из университета Чжэцзян в восточном Китае в своем интервью для гонконгского издания «Sixth Tone»: ученые просто находятся под давлением компартии Китая, требующей от них достижений, и потому «пишут статьи, не соответствующие действительности». То есть существует огромная вероятность того, что «успехи» Уханьского института вирусологии на почве изучения коронавируса несколько преувеличены и существуют больше на бумаге.

Очковтирательство со стороны института косвенно подтверждает и его поведение в самом начале вспышки, когда он первым заявил о расшифровке генома нового коронавируса (что крайне важно для разработки лабораторной диагностики и методов лечения), но так и не показал его миру, и обнародовал данные лишь после того, как другие авторы, проведшие аналогичные исследования со своими образцами, сделали их достоянием общественности.

Это не прошло незамеченным, и со стороны китайцев на институт обрушилась новая волна критики.

Поэтому когда Уханьский институт вирусологии подал патент на использование ремдесивира для лечения COVID-19 – и произошло это за несколько дней до того, как препарат впервые был использован для пробного лечения пациента с коронавирусом в США, и за две недели до начала клинических испытаний препарата в самом Ухане, китайская общественность отреагировала более чем скептически.

Поводов было два: как обнулившийся кредит доверия к Уханьскому институту вирусологии, так и тот факт, что Уханьский институт вирусологии не разрабатывал ремдесивир – он просто взял препарат американской компании Gilead Sciences, который та создавала совершенно для других заболеваний, и, основываясь на результатах иностранных лабораторных исследований – при этом фактически незавершенных, – попытался рассказать всем, что средство лечит COVID-19.

Ремдесивир

Ремдесивир – это новый противовирусный препарат из группы так называемых нуклеозидных аналогов, монофосфатное пролекарство-аналог нуклеозида аденозина.

Gilead сразрабатывала его для лечения геморрагических лихорадок Эбола и Марбург, особо опасных вирусных инфекций с высокой летальностью, но впоследствии обнаружилось, что он проявляет антивирусную активность также и против других одноцепочных РНК-вирусов. В их число, в частности, попали и коронавирусы, вызывающие тяжелые респираторные синдромы (то есть атипичные пневмонии, как их еще любит называть отечественная периодика) MERS и SARS (Lo MK, Jordan R, Arvey A, Sudhamsu J, Shrivastava-Ranjan P, Hotard AL, et al. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses, Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses).

Нуклеозидные аналоги могут напрямую ингибировать вирусную транскрипцию и репликацию путем воздействия на вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и используются, например, в качестве основных компонентов комбинированной терапии вируса иммунодефицита человека и вируса гепатита С. Одним из самых известных представителей этой группы является зидовудин, которым лечат ВИЧ (Cihlar T. & Ray A. S. Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine).

История самого ремдесивира тесно связана с эпидемией лихорадки Эбола – именно из-за нее его клинические испытания были проведены крайне быстро и препарат «бросили» на первую линию борьбы с инфекцией. Предварительные результаты были очень многообещающими, однако летом 2019 года конголезские чиновники здравоохранения объявили, что ремдесивир был значительно менее эффективен, чем лечение моноклональными антителами, такими как mAb114 и REGN-EB3. Единственное, что действительно подтвердилось в исследованиях – так это безопасность препарата (A Cure for Ebola? Two New Treatments Prove Highly Effective in Congo, Gilead mulls repositioning failed Ebola drug in China virus).

Ремдесивир и COVID-19

Однако вернемся к COVID-19. Результаты исследований, относящихся к MERS и SARS, позволили Gilead предложить врачам штата Вашингтон, лечившим пациента с COVID-19, попробовать ремдесивир – и опыт оказался успешным.

Также Gilead начал новые лабораторные и клинические испытания ремдесивира – уже как лекарства от COVID-19-инфекции, по поводу чего его представитель 31 января сказал буквально следующее:

«Ремдесивир еще не лицензирован и не одобрен нигде в мире, а его безопасность или эффективность не были доказаны. По просьбе лечащих врачей и при одобрении местных органов здравоохранения, которые взвесили риски лечения экспериментальным препаратом без достаточной доказательной базы, Gilead предоставил ремдесивир для применения у небольшого числа пациентов с 2019-nCoV (старое название COVID-19) для неотложной терапии при отсутствии каких-либо утвержденных методов лечения.

Gilead совместно с органами здравоохранения Китая работает над организацией рандомизированного контролируемого исследования, чтобы определить, можно ли безопасно и эффективно использовать ремдесивир для лечения 2019-nCoV. Мы также ускоряем проведение соответствующих лабораторных испытаний ремдесивира относительно 2019-nCoV».

Как мы видим, позиция компании-разработчика весьма аккуратная и корректная. Он не обещает золотых гор и панацеи, а лишь надеется, что препарат, показавший лабораторные успехи, сможет повторить их и при клинических испытаниях (что бывает далеко не всегда), и инициирует перепроверку безопасности и эффективности.

В противоположность этому, позиция Уханьского института вирусологии более категорична – несмотря на то, что препарат не является их разработкой, и несмотря на все шаги навстречу авторов препарата, он объявляет и об эффективности, и о масштабном клиническом испытании (760 пациентов одного из Уханьских госпиталей) ремдесивира. Более того, он продолжает требовать исключительных прав на использование препарата.

Прикрывается это заявлениями об интересах нации, но специалисты в области патентного права говорят, что если бы институт действительно интересовался только общественным здравоохранением и доступом к жизненно важным лекарственным средствам в чрезвычайной ситуации, он мог бы использовать уже существующий механизм, разработанный именно для таких случаев – так называемые принудительные лицензии (compulsory licenses).

Такие лицензии позволяют отдельным производителям лекарств легально производить и продавать свои версии запатентованных лекарств во время чрезвычайных ситуаций в стране, кризисов в области общественного здравоохранения и тому подобных крайних случаях.

Но Уханьский институт вирусологии стремится запатентовать непроверенное использование препарата таким образом, чтобы это могло помешать основному патенту Gilead Sciences.

Первый одобренный

Пока Gilead и Уханьский институт вирусологии пытаются выяснить патентные отношения вокруг ремдесивира, Китай одобрил другой экспериментальный противовирусный препарат, фавипиравир, для лечения COVID-19. Компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical начала производить его на следующий день после того, как Национальное управление лекарственных средств Китая одобрило препарат.

Разработанный японской компанией Fuji Chemical Industry в еще 1998 году, фавипиравир первоначально использовался для эффективного лечения других РНК-вирусных заболеваний, включая грипп, лихорадку Эбола и бешенство.

Это синтетическое производное пиразинкарбоксамида, чей механизм действия заключается в селективном подавлении фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса.

Как и ремдесивир, фавипиравир использовался во время эпидемии лихорадки Эбола, а с 2014 по 2016 год проходил клинические испытания, которые показали, что он снижает уровни смертности у пациентов с низким и средним уровнями вируса Эбола в крови, но не влияет на пациентов с высоким уровнем вируса.

Ряд авторов при этом полагает, что результаты исследования недостаточно показательны, так оно плохо спроектировано.

Будет ли фавипиравир работать против COVID-19 – вопрос будущих клинических испытаний. Так, например, другое анти-РНК-вирусное лекарство – комбинация лопинавир/ритонавир, которую применяют в лечении ВИЧ и которую также пытаются использовать и при текущем коронавирусе, поскольку он в достаточной мере морфологически похож на ВИЧ, – клинических результатов в отношении COVID-19 не дало.

Однако, похоже, это не мешает китайцам возлагать на фавипиравир определенные надежды. Так, Чжан Синьминь, директор Китайского национального центра развития биотехнологий при Министерстве науки и технологий, заявил во время пресс-конференции, что фавипиравир показал положительные результаты в клинических испытаниях с участием 70 человек в Шэньчжэне с минимальными побочными эффектами. Это несколько расходится со словами представителя Zhejiang Hisun Pharmaceutical, подобно специалистам Gilead указывающего, что выводы делать еще рано, так как клинические испытания фавипиравира только начались и размер выборки все еще ограничен, но в целом хорошо отражает ситуацию с китайскими «найденными» лекарствами против COVID-19 – метания от одного препарата к другому и категоричные заявления на основе данных с минимальной доказательностью.

На данный момент западные вирусологи нашли в базе более 50 препаратов, потенциально способных оказать воздействие на новый коронавирус, и тестируют их, поэтому существует определенная надежда, что лекарство против COVID-19 все же будет найдено в ближайшее время. Однако произойдет это вряд ли так быстро, как это хотят представить китайские власти, и будет сопряжено с обработкой данных большого количества больных. И уж точно этим препаратом не будет традиционное народное средство. Лечение инфекционных заболеваний – тем более заболеваний, потенциально способных развиться в пандемию, требует выверенности доказательной базы и не прощает ошибок.