Опиаты и кишечное воспаление
В октябре 2020 года произошло событие, существенно повлиявшее на фармацевтический рынок: компания Purdue Pharma признала, что виновата1 в организации опиатной эпидемии в США, и согласилась выплатить около 8 миллиардов долларов пострадавшим от ее препарата OxyContin. Маятник общественного мнения качнулся резко прочь от опиоидных наркотиков – но действительно ли целесообразно отказываться от лекарственных средств, исправно служивших человечеству более 200 лет?
Сразу оговоримся: мы не будем сейчас рассматривать расширение или сужение показаний к назначению опиатов с обезболивающими целями – эти препараты во всех странах мира находятся в строгих рецептурных списках и подлежат строгому учету, – а расскажем о их «родственниках», формально входящих в ту же группу, однако обладающих немного другими свойствами.
Однако для начала надо все же хотя бы вкратце познакомить читателя с главными действующими лицами нашей истории.
Опиат или опиоид
Опиоиды (или опиаты) – это группа веществ, способных связываться с опиоидными рецепторами организма, которые расположены у человека преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте.
Есть небольшая разница в терминологии: опиаты – это наркотические алкалоиды опиумы, вещества естественного происхождения, получаемые из опийного мака, а опиоиды – их синтетические и полусинтетические аналоги. Кроме того, в эту группу входят и производные алкалоидов, а также вещества, синтезируемые непосредственно в организме человека. Постсоветские страны тяготели к термину «опиаты», поскольку в употреблении был в основном морфий – хлористоводородная соль морфина, главного алкалоида мака, западные же оперировали более широким спектром агонистов опиатных рецепторов, потому на Западе более прижилось определение «опиоиды». Так, например, синтетическими опиоидами являются героин, который тоже когда-то рассматривался как аналгетик, и метадон, который используют при лечении зависимости от его более «тяжелых» родственников2.
Далее мы будем использовать оба этих термина для обозначения всей группы лекарственных средств – как естественного, так и искусственного происхождения.
Механизм действия опиатов реализуется через связывание со специфическими (опиоидными, опиатными) рецепторами головного и спинного мозга. Таким образом оказывается влияние на центры болевой чувствительности в таламусе, которые проводят болевые импульсы дальше, к коре головного мозга.
Болевые ощущения блокируются или значительно уменьшаются, потому что опиаты подавляют высвобождение нейромедиаторов при передаче нервного импульса, что и обуславливает применение этих средств при выраженном болевом синдроме, который не купируется препаратами других групп аналгетиков (операции, ранения, тяжелые травмы).
История использования морфина – самого известного из опиатов – насчитывает около 200 лет и напрямую связана с развитием техники парентерального, то есть внежелудочного (внутривенного, подкожного, внутримышечного), введения препаратов.
Другие эффекты опиоидов
Однако опиаты обладают не только обезболивающим эффектом. Так, героин, синтезированный через 70 лет после открытия морфина, вначале применялся... как противокашлевое средство!3
И хотя героин получил свое название от «героического» поведения немецких солдат, смело бросающихся в атаку под его воздействием, Bayer все же делала деньги не на них, а на домохозяйках, расхватывающих бутылочки с противокашлевым сиропом как горячие пирожки, потому что противокашлевой эффект все же превосходил (в короткой перспективе) обезболивающее действие средства.
Японский подход
Видимо, подобными соображениями руководствовались и японские ученые из Токийского университета и Университета Цукуба, которые начали изучать на мышах взаимодействие между опиоидными рецепторами кишечника и развитием воспаления. Результаты их исследования были опубликованы в конце 2021 года в журнале Frontiers in Immunology4.
Оказалось, что эти два фактора имеют между собой самую непосредственную связь. Так, системное введение веществ из группы дельта-опиоидов оказало позитивное воздействие на клетки иммунной системы, находящиеся на периферии, и облегчило течение колита. При этом центральная нервная система не пострадала – испытанные препараты не оказали никакого побочного эффекта на мозг подопытных мышей. В своем заключении ученые заявили, что их исследование должно открыть дорогу для целой череды последующих изысканий, в которых будут дальше тестироваться и разрабатываться опиоидные иммуномодулирующие препараты, нацеленные на предотвращение возникновения воспалительных процессов в кишечнике.
Ключевое слово здесь – «дельта-опиоиды». Дело в том, что опиоидные рецепторы, находящиеся на наружной мембране клеток ЦНС, желудочно-кишечного тракта и других органов, представлены 4 типами. Все они играют важную роль в регуляции чувств и эмоций, и основная их функция – регулирование болевых ощущений, но вещества, связывающиеся с самой редкой группой из них – дельта-опиоидными рецепторами, – наиболее «щадяще» реализуют свое действие, поэтому в последнее время ученые уделяют большое внимание разработке препаратов, ориентированных на них. Такие препараты способны сохранять свои лучшие аналгетические свойства, но при этом не обладают обычными для опиатов побочными эффектами, типа угнетения дыхания или развития наркотической зависимости.
Оптимизм ученых несколько сдерживается тем фактом, что в лабораторных условиях было показано, что морфин и эндогенные опиоиды приводят к реакции иммунных клеток, а из клинических наблюдений известно, что в ряде случаев вследствие лечения опиоидами снижалась устойчивость организма человека к различным инфекциям и даже были задокументированы случаи прогрессирования рака.
KNT-127 и колит
Именно этот факт – участия опиоидов в иммунном ответе – и побудил японских ученых начать изучать влияние опиоидов на периферические иммунные клетки. Для изучения был выбран дельта-опиоид KNT-127, а в качестве модели – воспаление слизистой толстой кишки (колит).
Происходило это следующим образом: у здоровых мышей провоцировали развитие колита путем введением декстрана сульфата натрия, что приводило к повреждению эпителия и появлению устойчивого воспалительного процесса в кишечнике.
Исследователи хотели определить, будет ли действовать KNT-127 только местно (через активацию дельта-опиоидных рецепторов в кишечнике) или активация рецепторов произойдет и в ЦНС. Поэтому они вводили KNT-127 и непосредственно в мозг, и системно.
Также японцы сравнили внутрибрюшное введение KNT-127 и другого дельта-опиоида, YNT-2715, про который известно, что он практически не способен проникать через гематоэнцефалический барьер к мозгу, то есть достоверно свяжется только с локальными рецепторами в кишечнике. Состояние иммунной системы мышей после этого определяли по результатам анализов крови и исследованием периферических лимфоузлов.
Результаты оказались самыми обнадеживающими.
Во-первых, системное введение дельта-опиоида KNT-127 или внутрибрюшинная инъекция его аналога YNT-2715 значительно облегчили течение колита у мышей. У тех животных, что лечились KNT-127, уменьшились уровни провоспалительного фактора интерлейкин-6 в сыворотке крови и количество макрофагов в мезентериальных лимфатических узлах.
Когда же началось восстановление, оказалось, что увеличилось и количество регуляторных Т-лимфоцитов в мезентериальных лимфатических узлах, что говорит о запуске противовоспалительных реакций в организме, борющемся с инфекцией.
Во-вторых, несмотря на выраженный противовоспалительный эффект и влияние на иммунную систему при внутривенном введении, в случае локального введения в мозг KNT-127 улучшения состояния животных не наблюдалось, за пределы ЦНС препарат не проникал, то есть эффекты, которые наблюдались в первом случае, обязаны своим развитием локальному взаимодействию с рецепторами кишечника, а не ЦНС.
Этим экспериментом было доказано не только наличие у опиатов иммуномодулирующих свойств, но и доказана перспективность развития линейки дельта-опиоидных препаратов как противовоспалительных средств, в частности, для лечения таких связанных с аутоиммунными нарушениями процессов, как неспецифический язвенный колит.
Кроме того, отдельно внушает надежду отсутствие у дельта-опиоидов побочных эффектов, присущих всей группе: зависимости, угнетение дыхания, сонливости. И хотя ученые полагают, что необходимо еще большое количество дополнительных исследований перед тем, как новую группу препаратов можно будет применить у людей, первый шаг в направлении безопасного опиата уже сделан.
