NMF – увлажняющий фактор, дарованный нам природой

Ксероз кожи (xerosis, xeroderma или xerosis cutis), как в медицине называют нездоровую сухость кожи, является распространенным патологическим состоянием, с которым так или иначе сталкивается большинство людей. Так, например, принято выделять сезонный ксероз – который развивается в холодные и сухие зимние месяцы, когда влажность в помещениях дополнительно понижается из-за использования нагревательных приборов, и который, как показывают данные исследований, возникает все чаще по мере старения человека, и вторичный – при других воспалительных заболеваниях кожи типа атопического дерматита (нейродермита), контактного дерматита и псориаза, при которых тоже могут встречаться локальные участки ксеротической кожи1.

Также встречается ряд наследственных заболеваний типа ихтиоза, которые сопровождаются постоянным ксерозом кожи, и целая группа не кожной патологии (например, сахарный диабет), при которой нарушается обмен веществ, что, в свою очередь, также негативно отражаются на состоянии кожных покровов2.

Заболевания кожи	Атопический дерматит
	Контактный дерматит
	Псориаз
	Неходжкинская Т-клеточная лимфома
Факторы окружающей среды	Сезонные изменения
	Сухой воздух (низкая влажность)
	Вентиляция
	Ультрафиолетовое излучение
	Контакт с раздражителями
	Слишком частое мытье
	Возраст
	Солнечный ожог
	Воздействие сигаретного дыма
	Трение
	Употребление лекарств накожно (например, ретиноидов)
Наследственные расстройства	Ихтиоз
	Синдром Нетертона
	Гипотиреоз
	Дефицит эстрогена

Краеугольным камнем лечения ксероза кожи (как и любой ситуативной сухости кожи вообще) являются увлажняющие и смягчающие средства (эмоленты), которые, как правило, представлены безрецептурными увлажняющими средствами типа кремов или лосьонов3.

Сегодня дерматологи и их пациенты могут выбирать из множества увлажняющих средств, каждое из которых содержит комбинацию ингредиентов, предназначенных для лечения или поддерживания в здоровом состоянии пораженной ксерозом кожи.

Так называемые активные ингредиенты (то есть действующую основу) в основных безрецептурных эмолентах можно разделить на три класса4:

собственно эмоленты (смягчающие и увлажняющие средства), которые смягчают и разглаживают кожу;
окклюзивы, которые создают на поверхности кожи барьер, предотвращающий трансэпидермальную потерю воды; и
хумектанты (увлажнители, смачивающие средства), которые связывают и удерживают воду в роговом слое.

Самым известным из увлажняющих соединений является, безусловно, мочевина – она десятилетиями включалась в состав кремов и лосьонов для смягчения кожи. Еще одним не менее известным популярным хумектантом является лактат, то есть молочная кислота, которая впервые появилась в накожном средстве для лечения ихтиоза в еще в 1946 году. Однако, несмотря на всю позитивную историю своего применения, эти компоненты использовались медиками чисто эмпирически, без истинного понимания того, почему они эффективны.

Интерес ученых к веществам, обеспечивающим здоровье кожных покровов, возник лишь в 1966 году. Именно тогда впервые были измерены уровни мочевины в коже у пациентов атопией. Обнаружение их снижения заставило продолжить исследования – и оказалось, что в основе как банального старения, так и множества кожных заболеваний, сопровождающихся сухостью, лежит дефицит так называемого natural moisturizing factor (NMF), натурального увлажняющего фактора, то есть группы природных хумектантов, представленных мочевиной, лактатом, рядом аминокислот, пирролидонкарбоновой кислотой и неорганическими солями.

О них мы и поговорим в этой статье.

Стопроцентно натуральный

Термин «натуральный увлажняющий фактор» впервые появился в англоязычной литературе в 1959 году после выхода статьи O.K. Jacobi «About the mechanism of moisture regulation in the horny layer of the skin».

Сначала этот термин не был общепринятым – так, во многих ранних статьях упоминались naturally occurring humectants (встречающиеся в природе хумектанты) или hygroscopic water soluble substances (гигроскопичные водорастворимые вещества). Исследования, сообщавшие об обнаружении натурального увлажняющего фактора в эпидермисе, говорили о неком водорастворимом соединении – то есть о до конца неизвестном ингредиенте, удаление которого снижало способность к связыванию воды, что указывало на то, что он был вовлечен в процессы абсорбции воды в самом наружном, так называемом роговом, слое эпидермиса.

И они были абсолютно правы – роль натурального увлажняющего фактора заключается именно в сохранении нормального содержания воды в коже.

Вода в коже нужна человеку не просто так. Увлажнение рогового слоя эпидермиса, являющегося своеобразным барьером, не дающим проникнуть внутрь организма ни инфекциям, ни жаре/холоду, а также защищающим нас от механических повреждений, выполняет три основные функции:

поддерживает пластичность кожи, защищая ее от повреждений;
позволяет гидролитическим ферментам осуществлять десквамацию, то есть отшелушивание верхних слоев эпителия – механизм, посредством которого кожа обновляется; и
способствует оптимальному выполнению роговым слоем барьерной функции.

Из чего же, из чего же

Сейчас известно, что натуральный увлажняющий фактор состоит в основном из свободных аминокислот и различных производных этих аминокислот, таких как пирролидонкарбоновая и урокановая кислоты (последняя является природным поглотителем ультрафиолетового излучения), молочной кислоты, мочевины, а также неорганических солей и сахаров5. Неорганические соли, входящие в состав натурального увлажняющего фактора, включают хлориды, фосфаты и цитраты натрия, калия, кальция и магния.

Натуральный увлажняющий фактор находится в клетках самого внешнего слоя эпидермиса, который называется роговым – он буквально «упакован» в них, составляя около 10 процентов от массы самой клетки и от 20 до 30 процентов сухого веса всего рогового слоя6.

Состав натурального увлажняющего фактора (по E.J. Clar)7

Свободные аминокислоты – 40,0%
Пирролидонкарбоновая кислота – 12,0%
Лактаты – 12.0%
Сахара, неорганические кислоты, пептиды и т.д. – 8,5%
Мочевина – 7,0%
Хлориды – 6,0%
Натрий – 5,0%
Калий – 4,0%
Аммиак (мочевая кислота, глюкозамины, креатинин) – 1,5%
Кальций – 1,5%
Магний – 1,5%
Цитраты и соли муравьиной кислоты – 0,5%
Фосфаты – 0,5%

Как это работает

Компоненты натурального увлажняющего фактора являются высокоэффективными хумектантами, которые притягивают воду из атмосферы в корнеоциты – дозревшие и потерявшие ядра клетки рогового слоя, которые являются своеобразными «кирпичами» естественного барьера между организмом и окружающей средой, – дополнительно связывая ее. Этот процесс может происходить даже при относительной влажности воздуха всего лишь 50 %, что позволяет корнеоцитам поддерживать адекватный уровень воды в среде с низкой влажностью. Поглощение воды настолько эффективно, что натуральный увлажняющий фактор по сути растворяется в воде, которую он абсорбировал8.

Гидратированный фактор (особенно нейтральные и основные аминокислоты) образует ионные взаимодействия с находящимися рядом еще одними белковыми структурами – кератиновыми волокнами, уменьшая межмолекулярные силы между волокнами и, таким образом, увеличивая эластичность рогового слоя эпителия. Эта эластичность нужна нам для того, чтобы кожа выглядела здоровой и упругой, а также для предотвращения растрескивания или шелушения в результате механического воздействия.

Кроме того, натуральный увлажняющий фактор позволяет корнеоцитам выравнивать осмотическое давление, создаваемое «цементом» из специфических липидов, окружающим их. Поддержание сбалансированной концентрации растворенного вещества необходимо для предотвращения чрезмерного притока воды, как это, например, происходит, когда человек слишком долго принимает ванну (кожа собирается в характерные морщины), или ее оттока, который может привести к потере корнеоцитами их формы.

Традиционно роговой слой эпидермиса считается мертвой тканью. Хотя это действительно так (как мы уже упоминали выше, корнеоциты – это своеобразные полые кирпичи, клетки кожи, от которых фактически осталась одна оболочка), в роговом слое все еще функционируют многочисленные ферменты, и этим ферментам для работы требуется определенное количество жидкости. Большинство из них участвуют в процессе десквамации, то есть естественного отшелушивания кожи – пути, которым кожа обновляется, разрушая различные связи, удерживающие корнеоциты вместе. Исследования показывают, что активность десквамационных ферментов зависит от уровня воды в тканях – а связанная натуральным увлажняющим фактором вода как раз и представляет бОльшую часть этой воды.

От естественных процессов – к патологии

Снижение содержания или отсутствие натурального увлажняющего фактора в эпителии связано с различными аномалиями рогового слоя, клинически проявляющимися участками сухой кожи с шелушением, отслаиванием или даже растрескиванием. Эти состояния включают атопический дерматит, псориаз, ихтиоз и ксероз9. Было показано, что снижение уровней натурального увлажняющего фактора является характерной чертой атопического дерматита, а при псориазе и ихтиозе натуральный увлажняющий фактор фактически отсутствует5.

Пониженные уровни натурального увлажняющего фактора также наблюдаются и при синдроме сухой кожи, в том числе и при обычной сухости, которая беспокоит нас чаще всего зимой. Было показано, что даже обычное мытье кожи мылом удаляет натуральный увлажняющий фактор из рогового слоя эпидермиса. Уменьшает его содержание и воздействие ультрафиолетового излучения (избыточное пребывание на солнце).

Кроме того, старение, по-видимому, резко снижает содержание аминокислотной части фактора в роговом слое, что тоже приводит к усилению сухости кожи. Исследования показали значительную корреляцию между увлажнением эпителия и содержанием в ней аминокислот. Недостаток аминокислот увеличивает число аномалий десквамации с накоплением корнеоцитов, что приводит к сухости, шероховатости и шелушению кожи10.

Филаггрин – источник натурального увлажняющего фактора

Вещество, из которого образуется натуральный увлажняющий фактор, в течение долгого времени было предметом интенсивных дискуссий. Многочисленные исследования урокановой и пирролидонкарбоновой кислот показали, что эти соединения получаются из аминокислот в роговом слое – области, содержащей только мертвые клетки и, следовательно, предположительно не содержащей активных ферментов. Сегодня ученые знают, что роговой слой биологически мертв, но биохимически очень активен11. Изучив аминокислотный состав рогового слоя, исследователи пришли к выводу, что компоненты натурального увлажняющего фактора являются продуктами распада белка филаггрина.

Филаггрин – это массивный структурный белок эпителия. Его функция, как следует из названия (от сокращенного английского «filament aggregating protein»), состоит в связывании филаментов – тонких кератиновых нитеобразных волокон, составляющих каркас клеток кожи, что обеспечивает ее прочность и упругость12.

Филаггрин образуется из своего высокомолекулярного предшественника, называемого профилаггрином, который находится в кератогиалиновых гранулах зернистого слоя эпидермиса. По мере того, как клетки ороговевают, превращаясь из кератиноцитов в корнеоциты, профилаггрин дефосфорилируется и распадается на белки с меньшей массой – собственно филаггрин. Именно на этом этапе филаггрин начинает связывать филаменты, катализируя образование дисульфидных связей между кератиновыми волокнами. Эти волокна являются частью структуры, которая окружает корнеоциты рогового слоя и заставляет их сплющиваться в характерные упорядоченно расположенные чешуйки.

Однако образование филаггрина не является окончательной фазой процесса, а сплющивание корнеоцитов не является единственной функцией этого белка. Филаггрин начинает разлагаться практически сразу же после образования волокон. Одним из первых этапов этого разложения является превращение остатков аргинина в молекуле филаггрина в альфа-аминокислоту цитруллин. Этот процесс повышает кислотность молекулы филаггрина, что приводит к разрыхлению комплекса филаггрин/кератин и увеличению доступа протеолитических ферментов. В эту фазу молекула филаггрина полностью разлагаются, обеспечивая тем от семидесяти до ста процентов свободных аминокислот и их производных, присутствующих в роговом слое, которые, в свою очередь, втягивают в него воду, находящуюся в окружающей среде.

Это преобразование филаггрина в натуральный увлажняющий фактор происходит где-то на этапе дифференцировки и поднятия клеток кожи к более поверхностным слоям эпителия. Время и точное место распада филаггрина в роговом слое зависит от активности воды в корнеоците и относительной влажности окружающей среды. Во влажной среде гидролиз филаггрина происходит почти у самой поверхности. В условиях низкой влажности – в более глубоких слоях, где натуральный увлажняющий фактор тут же включается в работу по предотвращению пересыхания кожи. Опытным путем было продемонстрировано, что окклюзионные (то есть создающие препятствие для потери влаги) пластыри, нанесенные на кожу, могут полностью предотвратить распад филаггрина13.

Превращение филаггрина в натуральный увлажняющий фактор также контролируется и активностью воды в корнеоците – если активность воды слишком высока, филаггрин стабилен, а если она слишком низкая, то ферменты теряют способность функционировать и разлагать филаггрин. Таким образом, степень увлажнения кожи влияет на процесс деградации филаггрина.

Следует также отметить, что образование натурального увлажняющего фактора создает огромное осмотическое давление внутри корнеоцита. Следовательно, процесс деградации не происходит до тех пор, пока клетки не пройдут процесс дифференциации, не укрепят свою стенку и не мигрируют к более поверхностным слоям рогового слоя, где окружающие липиды и другие внеклеточные компоненты могут уравновесить это давление.

FLG – три буквы судьбы филаггрина

Хотя роль натурального увлажняющего фактора стала понятна ученым с 1960-х годов, а его связь с распадом филаггрина была определена еще в 1980-х, полностью значение этой связи осознали только недавно, когда начался процесс изучения мутаций, ведущих к потере филаггрином его функций. Так, оказалось, что наследственные мутации, приводящие к потере функции в гене, кодирующем профилаггрин, FLG, вызывают ихтиоз умеренной или тяжелой степени и предрасполагают пациентов к развитию атопического дерматита. Более того, в 50% случаев атопического дерматита, протекающего в самой тяжелой его форме – атопической экземе, обнаруживали наличие хотя бы одной мутации в этом гене. Также было доказано, что при атопическом дерматите при наличии различных мутаций FLG уровни пирролидонкарбоновой кислоты, урокановой кислоты и гистидина снижаются.

Пациенты с мутациями, ведущими к потере филаггрином его функции, имеют значительно сниженные уровни натурального увлажняющего фактора во всех участках рогового слоя. Кроме того, у носителей мутаций филаггрина наблюдается повышенная трансэпидермальная потеря воды по сравнению со здоровыми людьми, что тоже ведет к повышению сухости кожи и предрасположенности к кожным заболеваниям.

На данный момент найдено множество возможных вариантов мутаций гена FLG. При этом примерно 9 % европеоидов несут две из них, а 7–10 % кавказского населения имеет по меньшей мере одну, что указывает на существенную распространенность мутаций филаггрина в определенных популяциях14. Нарушения распада филаггрина могут возникнуть также и в ответ на воздействие факторов окружающей среды. Как уже упоминалось выше, низкая влажность ухудшает способность гидролитических ферментов расщеплять филаггрин до натурального увлажняющего фактора, вызывая тем самым сухость поверхности кожи. Кроме того, было показано, что ультрафиолетовое излучение также ухудшает превращение филаггрина в компоненты натурального увлажняющего фактора6.

Уровни натурального увлажняющего фактора в коже снижаются и с возрастом. Это снижение объясняется уменьшением синтеза профилаггрина и снижением барьерной функции у пожилых людей.

Натуральный увлажняющий фактор как лекарственная форма

Приблизительно одна треть воды, содержащейся в роговом слое, связана, а остальная часть находится в свободном состоянии. Увеличение количества этой последней, свободной воды не влияет на эластичность рогового слоя. Таким образом, именно вода, связанная натуральным увлажняющим фактором, придает коже упругость, поэтому замена или пополнение запаса натурального увлажняющего фактора в коже путем наружного применения средств, содержащих один или больше его компонентов, является универсальным подходом для лечения ксероза кожи любого происхождения – от ситуативного сезонного до вторичного15. Как уже упоминалось выше, несколько компонентов натурального увлажняющего фактора использовались в течение десятилетий в кремах и лосьонах даже без наличия стойкого научного объяснения природы своей полезности. Например, мочевина входила в увлажняющие кремы еще в 1943 году, а молочная кислота – в 1946-м. Лишь в 60-тых было доказано, что местное применение мочевины или ее предшественника аргинина восполняет дефицит мочевины, который возникает у пациентов с атопическим дерматитом и в коже стариков.

Мочевина

Малый молекулярный вес позволяет мочевине легко проникать в эпидермис. При этом она служит также и прекрасным проводником биологически активных веществ, что активно используется дерматологами. Мочевина не вызывает аллергических реакций, способствует заживлению ран, уменьшает воспаление и дезинфицирует. В высоких концентрациях она используется также и при перхоти, поэтому этот компонент можно встретить и в шампунях.

Молочная кислота

L-молочная кислота и D, L-молочная кислота действуют немного по-другому – они улучшают состояние эпидермиса и предотвращают повторное появление симптомов сухой кожи путем стимуляции синтеза церамидов в роговом слое. Кроме того, в медицине используют и натрия лактат, который тоже, наряду со свободной молочной кислотой, присутствует в натуральном увлажняющем факторе. Вместе они образуют буферный раствор, который удерживает значение рН кожи в физиологических значениях и сдерживают рост патогенной микрофлоры.

В составе дерматологических лечебных средств молочная кислота и ее производные не только служат хумектантами, но также и улучшают химическую стабильность эмульсии.

Пирролидонкарбоновая кислота

Пирролидонкарбоновая кислота является наиболее распространенным самостоятельным компонентом натурального увлажняющего фактора, именно она, из-за нахождения в самых внешних слоях кожи, теряется при мытье и/или во время старения. Ее также традиционно применяли и применяют как самостоятельный хумектант – более того, свежий обзор веществ, применяемых в косметологии, подчеркнул как ее эффективность и безопасность, так и безопасность связанных с ней соединений (типа Na-PCA, натриевой соли, считающейся самой эффективной формой этой кислоты) и ранее не рассматриваемых кальциевых, магниевых и калиевых солей пирролидонкарбоновой кислоты.

Пирролидонкарбоновая кислота при внешнем нанесении не раздражает глаза и кожу, не забивает поры и не вызывает аллергической сенсибилизации. Растворимая в воде и этаноле и не растворимая в маслах, она входит в состав не только кремов для кожи, но и гелей, шампуней, кондиционеров, средств для макияжа и солнцезащитных продуктов16.

За последние 50 лет дерматология и косметология шагнули далеко вперед. Но даже сейчас давно знакомые нам по бабушкиным рецептам соединения иногда обретают «второе дыхание» и новую жизнь. В случае с натуральным увлажняющим фактором вышло так, что детальное изучение его состава, происхождения и функции позволило врачам и специалистам по красоте еще лучше помочь человеку в его стремлении к достижению здоровья и сохранению его до глубокой старости самым естественным, физиологичным и безопасным путем.