Нитроимидазолы в гинекологии

В настоящее время взгляд на вагинальные инфекции как на «безобидные», сугубо местные патологические процессы, протекающие изолированно и не приводящие к нарушению репродуктивной функции женщины, претерпел изменение. Значительное количество патологических микроорганизмов не только обуславливают инфекционно-воспалительный процесс в репродуктивных органах женщины, но и напрямую влияют на будущее деторождение. Так, в частности, данные исследований свидетельствуют, что при бактериальном вагинозе в приблизительно 5 раз увеличивается риск развития послеабортного и послеродового эндометрита и воспалительных процессов придатков матки, в 3 раза чаще возникают осложнения после гинекологических операций, увеличивается риск преждевременных родов и излития околоплодных вод, хориоамнионита и самопроизвольного выкидыша. Часть авторов связывают инфекцию половых путей с гиперплазией эндометрия и неоплазий шейки матки.

Традиционно, для лечения бактериальных вагинозов используются препараты из группы нитроимидазолов. В этой статье мы разберем их отличия и сориентируем пациента, какой из препаратов стоит предпочесть в каких условиях.

Бактериальный вагиноз

В центре нашего внимания будет, в основном, такая патология, как бактериальный вагиноз (неспецифический вагинит). Это состояние характеризуется наличием неспецифической патологической микрофлоры во влагалище женщины одновременно с отсутствием связанной с ними воспалительной реакции1.

В норме у женщин в половых путях имеется значительное разнообразие видового состава микрофлоры, но при бактериальном вагинозе ряд бактерий демонстрирует свое патологической воздействие: Gardnerella vaginalis, Lactobacillus, Prevotella, анаэробы, включая Mobiluncus, Bacteroides, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Veillonella и Eubacterium, а также Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Streptococcus viridans и Atopobium vaginae.

Факторами риска, провоцирующими развитие бактериального вагиноза, могут выступать:

Недавнее применение антибиотиков.
Снижение выработки эстрогена.
Ношение внутриматочной спирали.
Спринцевание.
Сексуальная активность, которая может привести к передаче инфекции (например, появление нового сексуального партнера или недавнее увеличение числа сексуальных партнеров).

Типичная симптоматика бактериального вагиноза включает: запах из влагалища (наиболее распространенный и обычно один из самых первых симптомов, который часто распознается только после полового акта); легкое или умеренное увеличение выделений из влагалища. А также редко: раздражение влагалища и нарушения мочеиспускания. При осмотре врач обычно отмечает характерные сероватые жидкие однородные выделения из влагалища в сочетании с нормальными половыми губами и структурами и функциями матки.

В дополнение к сбору анамнеза и вагинальному исследованию жизненно важное значение для клинического диагноза БВ имеет микроскопическое исследование.

Очень показательно, что один из тестов на бактериальный вагиноз не одинаково оценивает вид и количество бактерий во влагалище:

Лактобактерии (0-4)
Бактероиды / Гарднерелла (0-4)
Mobiluncus (0-2)

А подходы к лечению обычно не рекомендуют назначать терапию бессимптомным пациенткам с заселением влагалища Gardnerella vaginalis.

Основой лечения бактериальных вагинозов, как мы уже упоминали выше, являются антибактериальные средства, при этом при неэффективности или недостаточной эффективности выбранного препарата его советуют менять1.

«Букет» и подходы к его лечению

Еще одной особенностью бактериальных вагинозов является «полимикробность», то есть одновременное наличие нескольких разных возбудителей, вызывающих воспаление. Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной сферы вызывает довольно большая группа бактерий и вирусов. Такое состояние, когда этиологическим фактором является не один какой-либо отдельно взятый микроб, а их ассоциация с присущими только ей биологическими свойствами, инфекционисты называют «микст-инфекция».

Именно из-за сочетания разнообразных возбудителей в лечении воспалительных заболеваний женских половых органов широко применяются нитроимидазолы – синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы, метронидазол, был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были синтезированы орнидазол, содержащий хлорметиловую группу, тинидазол, включающий этиловую группу, секнидазол, содержащий диметиловую группу, и другие, в том числе препарат для местного применения тернидазол.

Механизм действия нитроимидазолов связан с тем, что эти вещества оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, чьи ферментные системы способны восстанавливать нитрогруппу – например, почти всех анаэробов (как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов, клостридий, Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis), простейших (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также Helicobacter pylori.

Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, подавляют тканевое дыхание2.

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, степень их биологической доступности (то есть того количества вещества, которое в конечном итоге достигает цели) очень высока и не зависит от пищи. При этом эта группа препаратов способна проникать через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга, проникать в плаценту и грудное молоко. При их приеме следует учитывать, что местное, интравагинальное введение нитроимидазолов обеспечивает пиковые концентрации в крови на уровне приблизительно половинных от приема такой же дозы, но вовнутрь, а также что нитроимидазолы медленно выводятся из организма, в основном – с мочой, а при повторных введениях возможно их накопление.

Особенности нитроимидазолов

Метронидазол

Метронидазол был первым из синтезированных нитроимидазолов, и его до сих пор считают «образцовым» представителем совей группы. В основном он активен против анаэробных микроорганизмов и действует как на спорообразующие (клостридии, включая С. difficile), так и на неспорообразующие анаэробы. Несколько менее чувствительны к метронидазолу анаэробные кокки, поэтому стоматологи и ЛОРы очень часто сочетают метронидазол с бета-лактамами или цефалоспоринами широкого спектра. Также метронидазол активен и в отношении простейших (трихомонады, лямблии, амебы и т.д.) и Helicobacter pylori.

Биодоступность метронидазола при приеме внутрь составляет 80%, он проникает почти во все ткани и органы: слизистые оболочки, плевру, головной мозг, полости абсцессов. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и калом.

В гинекологии противопоказаниями к приему обычно считаются: беременность (особенно первый триместр) и лактация, непереносимость нитроимидазолов, тяжелые заболевания ЦНС и системы крови. Однако при тяжелых инфекциях все описанные противопоказания расцениваются как относительные.

Нельзя сочетать прием метронидазола с приемом алкоголя и непрямых антикоагулянтов. Первый из перечисленных эффектов, обусловленный способностью метронидазола вызывать сенсибилизацию к спиртам, ранее иногда использовали в различных схемах лечения хронического алкоголизма. Употребление даже небольших доз алкоголя в этом случае вызывало накопление в крови пациента ацетальдегида и, как следствие, выраженную негативную реакцию по типу «тетурамовой» или «антабус-алкогольной» – покраснение кожи, ощущение жара, затруднение дыхания, рвоту, озноб, сердцебиение, чувство страха и тому подобное.

Тинидазол

Тинидазол весьма схож с метронидазолом – как по применению, так и по нежелательным эффектам, которые он может вызвать: тошнота, металлический привкус во рту, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, головная боль, головокружение и т.д.

Точно так же, как и в случае метронидазола, этими побочными эффектами и противопоказаниями пренебрегают, если жизнь пациента в опасности.

Тинидазол выводится медленнее, поэтому кратность его применения реже, чем у метронидазола.

Орнидазол

Орнидазол отличается тем, что у него нет дисульфирамоподобного эффекта.

Единственный из нитроимидазолов, он совместим с алкоголем, но имеет гораздо более тяжелое влияние на ЦНС, поэтому его нельзя применять у пациентов с эпилепсией, рассеянным склерозом и тому подобной тяжелой патологией нервной системы. Не назначают его также и при беременности и лактации, и эти ограничения гораздо жестче, чем при приеме метронидазола.

По спектру активности сходен с метронидазолом.

Другие нитроимидазолы

Секнидазол также противопоказан при беременности и лактации – а также при заболеваниях крови; ниморазол – при неврологической патологии, но побочные эффекты, присущие группе, выражены у него менее всего. Кроме того, он единственный из этих производных имеет трихомонацидный эффект, сходный с метронидазолом. Такой же эффект есть только у орнидазола.

Интересным представителем группы является тенонитразол. Его можно применять беременным (хотя и не рекомендуется назначать его ранее 12й недели беременности), но вот острая и хроническая печеночная недостаточность – прямое противопоказание к приему этого препарата. Также его можно применять курсом с чередованием 4 дней приема – 4 дней «отдыха»3.

Как применять

Несмотря на то, что ряд авторов говорит о наличие лекарственной устойчивости к метронидазолу, он все равно остается «золотым стандартом» лечения бактериальных вагинозов. В настоящее время существует масса комбинированных препаратов, содержащие в одной таблетке нитроимидазолы (тинидазол или орнидазол) и фторхинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин) для расширения спектра антимикробной активности.

При выборе монопрепаратов метронидазола их обычно вводят во влагалище курсом 10 дней, комбинированные же могут вводиться7 дней (при успешности лечения). Необходимо помнить, что даже интравагинальное введение исключает употребление алкоголя!

Нитроимидазолы несовместимы с антитромботическими средствами (антагонистами витамина К), препаратами лития, миорелаксантами с периферическим механизмом действия, циметидином из-за взаимного усиление токсичности; фенитоином и фенобарбиталом – из-за снижения эффективности за счет активации микросомальной системы печени и ускорения метаболизма и выведения.

Выраженность диспептических явлений при приеме таблеток внутрь может быть значительно уменьшена, если пить их после еды.

Если бактериальный вагиноз не прошел после одного курса лечения, можно повторить курс того же препарата или перейти на другой препарат (например, с метронидазола на клиндамицин или с клиндамицина на метронидазол).

Также стоит помнить о том, что терапия нитроимидазолами, как и терапия антибиотиками, приводит к нарушению биоценоза влагалища и предрасполагает к развитию вагинального кандидоза, поэтому по окончанию курса необходимо провести противокандидозное лечение и позаботиться о повторном заселении здоровой микрофлоры.