Нежелательная реакция и нежелательное явление
Ранее в статьях мы уже касались вопросов основ доказательной медицины – рандомизированных контролируемых исследований, проблеме плацебо, фармакоконтроля. Сегодня же поговорим о том, как обеспечивается безопасность участвующих в исследованиях добровольцев и почему так важно определить понятие «нежелательного явления».
Клинические исследования в доказательной медицине
Клинические исследования являются основной базой, из которой современная медицина черпает свои знания об эффективности того или иного метода лечения, профилактики, диагностики, лекарственного средства или аппарата.
Каждое клиническое исследование начинается с дизайна – то есть определения, что, кто, где, как, в какие сроки и в какой последовательности будет изучать. Детальная проработка дизайна клинического исследования и правильная подготовка документов для его проведения во многом определяют, удастся ли в дальнейшем успешно зарегистрировать изучаемый препарат, аппарат или метод. Грамотно подготовленный протокол исследования позволяет получить качественные данные, обладающие высокой достоверностью, на основании которых происходит оценка эффективности и безопасности лекарственного средства (а позже – и соотношение риска и пользы от его применения) для принятия решения о регистрации препарата.
После проработки дизайна и запуска исследования в дело вступает мониторинг1. Мониторинг клинических исследований – это процесс контроля за ходом исследования, призванный гарантировать то, что оно проводится, документируется и информация о нем передается в соответствующие инстанции согласно Протоколу, правилам надлежащей клинической практики (GCP), стандартным операционным процедурам и требованиям официальных инстанций.
Принципы ICH GCP2
- Клинические испытания следует проводить в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, правилами GCP и соответствующими регуляторным требованиям.
- До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.
- Права, безопасность и благополучие субъектов испытания важнее интересов науки и общества.
- Имеющиеся данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата должны быть достаточными для обоснования планируемого клинического исследования.
- Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и четко описано в протоколе.
- Испытание следует проводить в соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК.
- Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.
- Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.
- До включения субъекта в клиническое испытание необходимо получить его добровольное информированное согласие.
- Регистрировать, обрабатывать и хранить всю получаемую в ходе клинического испытания информацию следует таким образом, чтобы обеспечить корректное представление, интерпретацию и верификацию данных.
- Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность субъекта, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно существующим регуляторным требованиям.
- Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними должны осуществляться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики. Препараты необходимо применять в соответствии с утвержденным протоколом.
- Следует использовать систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания во всех его аспектах.
Мониторинг проверяет, что:
- Права и благополучие участников защищены.
- Представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией.
- Исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола/поправок, GCP и нормативными требованиями.
Нежелательные явления
Одним из главных понятий, помогающим медикам полноценно защитить участников исследований, являются нежелательные явления.
Нежелательное явление, согласно GCP – это любое медицинское событие, возникшее у пациента или участника клинических испытаний, которое может иметь, а может и не иметь причинно-следственной связи с применением исследуемого лекарственного средства.
В противовес этому, нежелательная реакция – это все негативные реакции, но уже связанные с применением любой дозы лекарственного препарата. По сути, нежелательная реакция – это нежелательное явление, у которого установлена причинно-следственная связь между приемом лекарственного средства и возникновением нежелательного явления.
Например, у участника исследования повысился сахар крови. Если это связано с приемом исследуемого препарата, это – нежелательная реакция. Если же он просто имеет нарушенный обмен глюкозы и накануне съел много сладкого, это – нежелательное явление.
Есть еще один термин – серьезное нежелательное явление. Так называют любое неблагоприятное событие, которое, вне зависимости от дозы лекарственного средства:
- привело к смерти участника исследования;
- представляет собой угрозу для жизни;
- привело к госпитализации или ее продлению;
- у участника исследования наблюдаются стойкая или значительная нетрудоспособность, инвалидность или врожденная аномалия;
- привело к возникновению у участника исследования опухолей;
- является нежелательным явлением, возникшим вследствие передозировки.
Все это кажется ненужной бюрократией, но давайте посмотрим на пример, который мы уже приводили выше.
Человек с диабетом участвует в исследовании, он нарушил диету, и у него повышается сахар крови. Казалось бы, все очевидно: нарушение диеты приводит к изменению уровней глюкозы, исследуемый препарат не виноват.
Но вдруг у препарата есть особенность дополнительно воздействовать на обмен сахаров и провоцировать у людей (или какой-то группы людей) повышенную чувствительность к углеводам? Если исследователи отнесут это событие к нежелательным явлениям, а не нежелательным реакциям, ничего не подозревающие диабетики, которые начнут принимать этот препарат, окажутся под угрозой!
Регистрация нежелательных явлений
Для того чтобы отличить нежелательные явления от нежелательных реакций, ведется их строгий учет.
Ответственность за регистрацию нежелательных явлений в клинических исследованиях несет группа ученых, проводящая исследование. Обо всех серьезных нежелательных явлениях необходимо в срочном порядке (в течение 24 часов) сообщить спонсору исследования или его представителю, потому что ответственность за оценку безопасности исследуемых лекарственных препаратов несет спонсор. Именно спонсорская группа уведомляет все занятые в клиническом исследовании организации и исследователей и именно спонсорская группа передает в регуляторные органы сообщения о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности участников исследования. При этом ответственность за предоставление информации по безопасности в локальные этические комитеты лежит на исследователе.
После первичного срочного сообщения требуется в кратчайшие сроки представить подробное письменное сообщение.
Бывает так, что некоторые серьезные нежелательные явления определяются в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя) как не требующие срочного доклада. Тогда информация о них оформляется, как и о нежелательных явлениях, которые не являются серьезными – они регистрируются учеными в первичной документации и в Индивидуальной регистрационной карте. Такие явления не предоставляются спонсору в срочном порядке, они учитываются при написании Отчетов о безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (РООБ) для клинических исследованиях, проводимых более одного года, и Заключительного отчета по исследованию.
Информация о нежелательных явлениях проверяется представителем спонсора или контролирующей организацией в ходе мониторинговых визитов.
После того, как спонсор или контролирующая организация получили информацию о нежелательных явлениях, они обязаны передать ее контролирующий орган. Серьезные нежелательные явления обычно передают в недельный срок.
Дифференциальный диагноз
После этого для установления причинно-следственной связью между нежелательным явлением и исследуемым лекарственным средством проводят дифференциальный диагноз.
О том, что нежелательное явление связано с приемом препарата, говорят следующие факты:
- Соотношение во времени указывает на связь.
- Положительная проба с отменой препарата: симптомы нежелательного явления ослабли, если препарат отменили или снизили его дозу.
- Положительная проба с повторным назначением: симптомы возвращаются после возобновления приема препарата или приема его полной дозы.
- Вероятный фармакологический/биологический механизм действия (подтвержденный или предполагаемый).
- Подобные реакции на данный препарат в прошлом.
- Отсутствие других очевидных причин (например, уже имеющееся заболевание, прием других препаратов).
Если связь подтверждается, нежелательное явление становится нежелательной реакцией, и далее судьба его двояка: или (в случае легких изменений) она указывается во вкладыше к лекарственному средству с указанием частоты возникновения, или препарат вообще не доходит до потребителя и снимается с исследования. Именно нежелательные реакции мы видим в длинном листке аннотаций к иностранным лекарствам – ведь от организаций, осуществляющих фармаконадзор в ЕС и США, редко что ускользает.
