Не святой – чем опасен синдром Николау

Нестероидные противовоспалительные препараты применяются чаще других средств. В отличие от антибиотиков и наркотических аналгетиков, эта группа лекарств продается без рецепта, потому что считается, что серьезно навредить они не способны.

Однако это не так. НПВП обладают массой побочных эффектов: от наиболее временного и проходящего распространенного раздражения желудка – до язвы все того же желудка и токсического поражения печени. Одним из таких серьезных побочных эффектов является синдром Николау – тяжелое поражение кожи, об окончательной природе которого все еще спорят ученые.

НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты/средства (НПВП, НПВС) – основной компонент  симптоматической и патогенетической терапии болевого синдрома во всем мире. Их используют ревматологи, неврологи, терапевты, хирурги, офтальмологи... Фактически, нет такой отрасли медицины, которая бы не опиралась на эту группу препаратов.  

Такое широкое применение обусловлено механизмом действия НПВП – ингибированием  циклооксигеназы (ЦОГ), ключевых ферментов синтеза простагландинов, обладающих мощными провоспалительными и гипералгезическими (способность вызывать боль) свойствами. Известно также, что НПВП не только обеспечивают выраженный противовоспалительный эффект, но и влияют на оба механизма ноцицепции, то есть передачи боли, – периферический и центральный. Также обеспечивают выбор именно этой группы препаратов хорошая и доказанная эффективность в лечении боли и воспаления, простота использования и финансовая доступность.

Последнее – весьма немаловажный фактор, поскольку, согласно статистике, около 75% пациентов, страдающих от боли той ли иной локализации, предпочитают вообще не обращаться за медицинской помощью и решают проблему или самостоятельно, или путем «консультаций» в аптеке с провизором.

Вместе с тем НПВП ответственны за целый ряд побочных эффектов.

Таблетки или уколы?

Из-за того, что большинство приведенных выше осложнений связаны с приемом таблетированной формы НПВП, среди многих медиков бытует устойчивое мнение, что внутримышечное введение этой группы лекарств обеспечивает не только более быстрый и выраженный обезболивающий эффект, но и более безопасно.

Однако это не так. Например, системный обзор, где сравнивались эффекты введения НПВП в форме внутривенных, внутримышечных инъекций, ректальных свечей, перорального приема и даже внутрираневого введения, не нашел существенных различий в аналгетическом действии различных лекарственных форм. Единственное достоверное преимущество было обнаружено для внутривенного введения НПВП при почечной колике.

Однако, как подчеркивали авторы, у парентеральных форм есть другое преимущество: при интенсивной острой боли (травмы, хирургические вмешательства, почечная и желчная колика, острая НБС и т.д.) скорость обезболивания имеет принципиальное значение. В этой ситуации на протяжении первых суток лечения вполне оправдано преимущественное использование внутривенных или внутримышечных инъекций НПВП, а также быстрорастворимых форм для перорального приема.

Однако именно с этими формами введения связан и ряд весьма серьезных побочных эффектов НПВП – в первую очередь, это всяческие повреждения, воспаления и инфицирования мягких тканей в области введения препарата, частным случаем чего и является синдром, которому посвящена наша текущая статья.

Синдром двух авторов

Синдром Николау, он же livedoid dermatitis, embolia cutis medicamentosa, является  редким осложнением внутримышечного введением НПВП. Обычно он проявляется острой ишемией и некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки и подлежащих мышц в области инъекции, но может протекать и в других формах: различные неврологические нарушения, преходящая или постоянная ишемия конечности, которая может стать причиной ампутации (в том числе с летальным исходом); развитие некроза мышц без некротических изменений кожи.

Синдром Николау был впервые описан Волтером Фройденталем в 1924 и Штефаном Николау в 1925 году как редкая местная реакция на внутримышечные инъекции солей висмута, использовавшихся в то время для лечения сифилиса. В настоящее время этот синдром наблюдается в основном как реакция на внутримышечное введение диклофенака, кортикостероидов, местных анестетиков, антигистаминных препаратов, фенилбутазона, пенициллина, витамина В12 и других лекарственных средств.

Также выяснилось, что внутримышечный путь введения лекарственного средства не является ключевым в запуске этой реакции.  Она может возникать и после подкожных, внутрисуставных (пироксикам) и внутривенных (полидоканол, тетра-децилсульфат натрия, йодсодержащие склерозанты при склеротерапии варикозных вен) инъекций.

Обычно синдром Николау проявляется побледнением кожных покровов и резкой болью в месте инъекции. Побледнение быстро сменяется покраснением, которое спустя 24 часа приобретает вид «мраморности» (так называемое «ретикулярное ливедо») синюшно-багрового цвета. Такие участки кожи пропитываются изнутри кровью и в итоге отмирают.  Зоны некротизированной ткани сливаются между собой. Кроме кожи, часто наблюдается некроз подкожной жировой клетчатки и мышц.

Процесс останавливается через 1– 2 недели. В конечной стадии струп из некротизированной ткани отторгается с образованием язв, которые очень медленно в течение нескольких месяцев заживают с образованием атрофического рубца.

Механизм синдрома Николау

Механизм развития синдрома Николау до сих пор полностью не понятен медикам, но, вероятнее всего, его причиной являются сосудистые изменения. Так, например,  при помощи гистологических исследований, удалось обнаружить тромбоз сосудов в сетчатом слое дермы без признаков васкулита, то есть воспаления сосудистой стенки.

На данный момент существуют несколько теорий возникновения Синдрома.  Все они основаны на том, что причиной синдрома Николау служит окклюзия периферических артерий.

• Выраженная местная болевая реакция  при внутриартериальном, периартериальном или периневральном введение препарата вызывает в ряде случаев последующий спазм сосудов вследствие интенсивной стимуляции симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к ишемии и некрозу тканей.
• Случайное внутриартериальное введение препаратов, которые предназначены для внутримышечных инъекций, может вызвать закупоривание эмболом мелких артерий кожи. Это предположение базируется на обнаружении висмута в артериолах при гистологическом исследовании участков пораженной кожи в случаях, описанных еще Николау.
• Внутри-/перисосудистая инъекция может вызвать значительное воспаление, ведущее к некрозу всей артериальной стенки, как это наблюдалось при, например, внутриартериальной инъекции фенилбутазона.
• Случайная перфорация стенки артерии при периартериальной инъекции, вызывающая  тромбоз и некроз  - как это было продемонстрировано в опытах на животных.
• Попадание при склеротерапии части препарата в артериальное русло через имеющиеся на уровне проведения склерозирования артериовенозные шунты. Последние описаны даже на уровне внутрикожных сосудов, а выраженный артериальный спазм хорошо виден в тех случаях, когда применялась артериография.

Теория аллергического/ иммунологического патогенеза Синдрома (а также теория влияния различных физических и химических факторов, наподобие техники введения и pH раствора) опровергнута экспериментальными исследованиями, поскольку повторное введение тому же пациенту препарата, вызвавшего у него синдром Николау, не приводит к рецидиву.

Диагностика и лечение синдрома Николау

Учитывая характерные изменения кожи, возникающие после инъекции, поставить диагноз синдрома Николау обычно несложно.

Некроз, который сопровождает Синдром, в начале своего развития носит асептический характер, поэтому применение антибиотиков неэффективно. Их вводят в лечение лишь при присоединении вторичной раневой инфекции.

Определенную эффективность имеют гепарины, стероиды и пентоксифиллин. Так, например, применение 10 000 МЕ гепарина подкожно 2 раза в день и 24 мг/день бетаметазона дифосфата внутривенно позволило предотвратить некроз кожи, вызванный внутримышечным введением диклофенака, а пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг 1 раз в день внутривенно в течение 3 дней), которую сочетали с приемом 400 мг пентоксифиллина 3 раза в день, была эффективна при синдроме Николау после внутримышечной инъекции пенициллина.

Возможно также обычного преднизолона в таблетках.

При этом исследователи отмечают, что варфарин не обладает такой эффективностью, как подкожно вводимый гепарин. Неэффективны и все описанные в литературе местные способы лечения, а также введение в пораженную артерию различных препаратов.  

При развитии обширного некроза тканей рекомендуется хирургическое лечение.

Как же можно избежать возникновения синдрома Николау?

В первую очередь – минимизацией парентерального введения НПВП. Все случаи, которые могут быть излечены с помощью таблеток и ректальных свечей – должны быть излечены с помощью таблеток и ректальных свечей. Тем более, что даже при неврологической боли по типу дорсалгии нет убедительных доказательств преимущества выбора инъекций (или их сочетания с таблетками) перед просто терапией таблетками.

Единственным показанием к применению инъекционных форм НПВП следует считать случаи резкой непереносимой боли.