Наконец новый эффективный антибиотик против сепсиса?
Сепсис – бич современной медицины. Все больше микроорганизмов становятся устойчивыми к имеющимся на данный момент в арсенале врачей антибиотикам, а введения на рынок нового препарата из этой группы – редкое явление. Однако, кажется, все не так плохо – в прошлом месяце FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, главный фармрегулятор США) наконец выдало разрешение представителю пятого поколения цефалоспоринов, который, судя по результатам исследований, может оказаться спасительной соломинкой для больных с заражением крови1.
Помимо борьбы с сепсисом, у нового антибиотика есть еще две основные группы показаний.
Плюсы цефтобипрола
Разработчиком Зевтеры – а именно так назвали препарат – является многонациональная специализированная биофармацевтическая компания Basilea Pharmaceutica, «дочка» фармацевтического гиганта Hoffmann-La Roche, образованная в октябре 2000 года. Химическое название нового антибиотика – цефтобипрол медокарил натрия. Он представляет собой цефалоспорин пятого поколения с широким спектром антимикробной активности, нацеленной, в первую очередь, на грамположительные кокки, – основную причину «головной боли» врачей. Это устойчивые к пенициллину пневмококки, часто встречающиеся в списке возбудителей внутрибольничных инфекций метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA) и метициллинрезистентный эпидермальный стафилококк (MRSE), а также Enterococcus faecalis. Кроме того, новый антибиотик активен и в отношении Enterobacterales дикого типа и некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa. Цефтобипрол вместе с цефтаролином является первым в своем классе бета-лактамом с анти-MRSA активностью.
Зевтера, по словам представителя FDA директора отдела по борьбе с инфекционными заболеваниями в Центре оценки и исследования лекарств FDA доктора медицинских наук Питера Кима, – это дополнительный вариант лечения ряда серьезных бактериальных инфекций.
Эффективность цефтобипрола медокарила в отношении сепсиса, вызванного золотистым стафилококком, оценивалась в рандомизированном контролируемом двойном слепом многонациональном многоцентровом исследовании, в котором Зевтера показала свою эффективность против комбинации двух старых антибиотиков (даптомицин плюс азтреонам). Первичным показателем эффективности этого исследования был общий успех (определяемый как выживаемость, улучшение симптомов, клиренс бактериемии S. aureus, отсутствие новых осложнений бактериемии S. aureus и отсутствие использования других потенциально эффективных антибиотиков) во время визита через 70 дней после назначения антибиотика для оценки лечения. В группе, получавшей цефтобипрола медокарил, целевых показателей достигли 69,8% участников, в группе, получавшей комбинацию старых антибиотиков, – 68,7%.
Здесь стоит отдельно подчеркнуть, что при всех остальных равных условиях предпочтительнее назначение одного препарата, так как любое увеличение количества лекарственных средств неизбежно влечет и увеличение риска побочных эффектов из-за их взаимодействия.
Эффективность Зевтеры при лечении острых бактериальных инфекциях кожи оценивалась в рандомизированном контролируемом двойном слепом многонациональном исследовании с участием 679 человек, которые получали либо цефтобипрола медокарил, либо ванкомицин плюс азтреонам. Целью был ранний клинический ответ через 48–72 часа после начала лечения (уменьшение первичного поражения кожи не менее чем на 20%, выживаемость в течение не менее 72 часов и отсутствие дополнительного антибактериального лечения или незапланированного хирургического вмешательства). 91,3% участников, получавших цефтобипрола медокарил, достигли поставленной цели, по сравнению с 88,1% участников, получавших стандартное лечение.
Что же касается лечения взрослых с внебольничной бактериальной пневмонией, то согласно результатам рандомизированного контролируемого двойного слепого многонационального многоцентрового исследования с участием 638 взрослых, госпитализированных с внебольничной бактериальной пневмонией и нуждающихся в внутривенном антибактериальном лечении в течение как минимум 3 дней, Зеветра немного уступила комбинации цефтриаксона с линезолидом на контрольном участке 7–14 дней после окончания лечения (клинического излечения достигли 76,4% пациентов на Зевтере и 79,3% – на комбинации цефтриаксона с линезолидом). Интересно, что клинического успеха на 3-й день в обеих группах достигло фактически одинаковое число лиц: 71% участников, получавших цефтобипрол медокарил, и 71,1% участников, получавших препараты сравнения.
Учитывая одинаковое течение внебольничной бактериальной пневмонии у взрослых и детей, одобрение применения цефтобипрола медокарила у детей в возрасте от трех месяцев до восемнадцати лет с внебольничной бактериальной пневмонией было подтверждено результатами исследования внебольничной бактериальной пневмонии цефтобипрола медокарил у взрослых плюс исследованием с участием 138 детей в возрасте от трех месяцев до восемнадцати лет с пневмонией2.
Показания
FDA одобрило использование Зевтеры в качестве препарата для лечения в основном внебольничной бактериальной пневмонии, острых бактериальных инфекций кожи, а также бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus.
Цефтобипрол лицензирован для лечения внебольничной и внутрибольничной пневмонии, за исключением вентилятор-ассоциированной пневмонии. Показания также разрешают использовать Зевтеру при инфекционном эндокардите и инфекциях костей и суставов. Цефтобипрол обладает хорошей антибиопленочной активностью и синергической активностью с даптомицином, рифампицином и ванкомицином против метициллинрезистентных золотистого и эпидермального стафилококков. Его преимуществом при этом является незначительный потенциал межлекарственных взаимодействий.
Как и большинство других бета-лактамов, цефтобипрол гидрофилен и плохо связывается с белками плазмы (16%), имеет короткий период полувыведения (3 часа) и почти полностью выводится в немодифицированном виде почками. Также подобно другим цефалоспоринам, фармакокинетический/фармакодинамический профиль Зевтеры характеризуется зависящей от времени антибактериальной активностью. Доклинические модели показали, что поддержание концентраций препарата на протяжении 30–60% интервала дозирования может обеспечить 2–3-логарифмическое снижение бактериальной нагрузки метициллинрезистентного золотистого стафилококка в течение 24 часов. Также было продемонстрировано, что подержание концентраций на протяжении 62,2% времени дозирования связано с микробиологической эрадикацией.
Однако эти высокие концентрации в течение долгого времени могут все же оказаться недостаточными при лечении тяжелых инфекций, вызванных MRSA, и в настоящее время для достижения максимального эффекта рекомендуются 24-часовые непрерывные инфузии, что может быть тяжело достижимо у пациентов с повышенным почечным клиренсом – состоянием, которое встречается как минимум у одной трети пациентов в критическом состоянии и может ускорить выведение цефтобипрола почками.
Кроме того, этот же фактор играет важную негативную роль и при борьбе с трудно поддающимися лечению инфекциями. В связи с этим недавнее исследование показало, что усиленный режим дозирования цефтобипрола (500 мг каждые 6 часов в течение 8 дней и каждые 8 часов в дальнейшем) не уступал даптомицину по отношению к общей эффективности лечения пациентов с осложненной бактериемией, вызванной S. aureus3.
Недостатки цефтобипрола
Несмотря на свою эффективность, использование Зевтеры сопряжено с определенными рисками. Так, например, запрещено использовать цефтобипрол медокарил натрия у пациентов с бактериальными пневмониями, находящимися на аппарате искусственной вентиляции легких, так как у этой группы лиц наблюдается повышенная смертность при назначении Зевтеры.
Вызывают опасения и реакции гиперчувствительности, судороги и другие реакции со стороны центральной нервной системы, а также диарея, связанная с Clostridioides difficile.
В исследованиях в группе больных с сепсисом (которых лечили наиболее агрессивно) наиболее частыми побочными эффектами Зевтеры были анемия, гипокалиемия, боль в животе, тошнота, рвота, понос, повышение уровня ряда печеночных проб (печеночных ферментов и билирубина) и креатинина, лейкопения. Также оказалось, что цефтобипрола медокарил в этой группе пациентов вызывает повышение артериального давления, головную боль, одышку и лихорадку. Ожидаемым побочным эффектом, как и у всех антибиотиков (особенно со внутривенным введением), была развивающаяся на фоне уменьшения количества нормальной кишечной флоры грибковая инфекция.
У взрослых со внебольничной бактериальной пневмонией наиболее распространенными побочными эффектами Зевтеры были тошнота, повышение уровня печеночных ферментов, повышение артериального давления и головокружение. У детей – рвота, головная боль, повышение уровня печеночных ферментов, диарея, реакции в месте инфузии, воспаление вен (флебит) и лихорадка.
В случае острых инфекций кожи наиболее часто наблюдались тошнота, диарея, головная боль, реакции в месте инъекции, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь, рвота и изменение вкуса (дисгевзия).
В целом специалисты FDA отмечают, что больным не следует применять Зевтеру, если у них уже когда-либо наблюдалась ярко выраженная непереносимость цефалоспоринов или первый опыт использования цефтобипрола закончился выраженными побочными эффектами.
Комментарии