Короткоцепочечные жирные кислоты – вещества, которыми нельзя пренебречь: патофизиология больного сердца

В предыдущей статье, касавшейся роли жирных кислот с длинной, средней и короткой углеводной цепью (ДЦЖК, СЦЖК и КЦЖК), мы познакомили читателя с образованием этой группы веществ в кишечнике, а также – с общими принципами регуляции энергообеспечения сердца.

В этой – хотим показать, что происходит, когда этот баланс нарушается.

Цена АТФ

Как уже говорилось ранее, в здоровом миокарде не менее 60% АТФ образуется путем окисления жирных кислот, большая часть которых представлена длинноцепочечными жирными кислотами, и еще 10–30% – путем окисление пирувата, который, в свою очередь, является либо продуктом окисления лактата, либо гликолиза. Анаэробным же путем образуется менее 5% АТФ1.

Это очень выгодный метаболически способ получения энергии: так, например, из 1 молекулы наиболее распространенного представителя ДЦЖК пальмитиновой кислоты получается 105 молекул АТФ, тогда как из 1 молекулы глюкозы получается всего 31 АТФ, а анаэробный гликолиз дает вообще всего лишь 2 молекулы АТФ.

Здесь следует остановиться и напомнить, что для полноценного «горения» жирным кислотам необходимо достаточное поступление кислорода2.

Патофизиология больного миокарда

Основное «топливо» здорового сердца – ДЦЖК поступают в клетку и в митохондрию преимущественно с помощью белков-транспортеров. Так же, с помощью транспортеров, в клетку поступают с СЦЖК, а вот КЦЖК могут проникать и в клетку, и в митохондрию пассивно, что сразу дает им преимущество, если по какой-то причине с транспортерами что-то случается3.

Экспериментально было доказано, что при сердечной недостаточности снижается как окисление жирных кислот вообще, так и окисление длинноцепочечных ЖК4.

Также наблюдаются и изменения в работе некоторых генов, регулирующих работу транспортеров и окисление.

Например, снижается экспрессия транспортера длинноцепочечных жирных кислот FAT/CD36 и подавляются важнейшие части карнитинового челнока, при помощи которого ДЦЖК проходят через внутреннюю митохондриальную мембрану, а также снижается продукция ферментов, которые разлагают кислоты, что приводит к накоплению токсичных липидных промежуточных продуктов в сердце, что еще больше усугубляет метаболические нарушения при сердечной недостаточности.

В результате сердце «переключается» на другие источники энергии, в частности – увеличивается часть АТФ, полученного анаэробными путями. При этом сердце продолжает получать большую часть своей энергии из жирных кислот, но процентное соотношение их вклада в процесс меняется2.

Вместо ДЦЖК и СЦЖК гореть начинают КЦЖК.

Короткоцепочечные жирные кислоты и больной миокард

Казалось бы, окисление КЦЖК – хороший выход из ситуации.

Так, в исследованиях команды Мурасигэ было обнаружено, что метаболизм больного миокарда начинает склоняться в сторону утилизации кетонов, лактата и ацетата. Несмотря на то, что общий вклад КЖЦК в продукцию АТФ кардиомиоцитами был относительно низким, у пациентов с сердечной недостаточностью переработка ацетата увеличилась примерно на 20%5.

Но, к сожалению, полноценному покрытию энергетического дефицита таким способом мешает несколько факторов.

Во-первых, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями изменен кишечный микробиом по сравнению со здоровыми людьми.

Так, у пациентов с артериальной гипертензией уменьшается количество бактерий, продуцирующих бутират, что приводит к уменьшению количества этой кислоты в сыворотке крови. Кроме того, есть зависимость между степенью гипертензии и количеством бактерий, продуцирующих бутират и ацетат – с увеличением тяжести гипертонии популяция производителей ацетата и бутирата еще больше сокращается. Также падает и внутривидовое разнообразие микробиоты, продуцирующей бутират (что наблюдается, например, у больных с сердечной недостаточностью).

Во-вторых, хотя при сердечной недостаточности и снижается количество ферментов, окисляющих ДЦЖК, и увеличивается – экспрессия ACSM3, фермента, участвующего в окислении бутирата, это мешает окислению других, более распространенных КЖЦК – ацетата и пропионата, поскольку ACSM3 разлагает жирные кислоты с длиной углеродной цепи от 4 до 14, а ацетат и пропионат относятся к ЖК с длиной углеродной цепи 2 и 3 соответственно6.

Однако медики все же склоняются к целесообразности назначения короткоцепочечных жирных кислот при сердечной недостаточности. Для того, чтобы понять ход их логики, необходимо обратить внимание на иммуномодулирующие свойства КЦЖК.

КЖЦК и иммунные эффекты

Короткоцепочечные жирные кислоты активно участвуют в иммунных процессах.

Так, бутират является мощным индуктором экспрессии антимикробного белка кателицидина. Также все КЦЖК, по-видимому, благотворно влияют на многие типа иммунных клеток, начиная с макрофагов и нейтрофилов, и заканчивая регуляторными Т-лимфоцитами, Т-лимфоцитами CD4+ и CD8+, дендроцитами и даже таким экзотическим видом лимфоцитов врожденного иммунитета, как ILCs (врожденные лимфоидные клетки или врожденные клетки лимфоидного иммунитета). Это влияние осуществляется в основном через рецепторы GPR41 и GPR43.

Также в экспериментах было показано, что добавление пропионата изменило кроветворение костного мозга за счет генерации предшественников макрофагов и дендритных клеток у мышей7.

Регуляция активности этих иммунных клеток способствует уменьшению выраженности воспалительных реакций.

Вторым путем воздействия короткоцепочечных ЖК на иммунитет является влияние на микробиоту ЖКТ. В экспериментах добавление ферментируемых пищевых волокон, их которых образуются КЦЖК, изменило, в частности, соотношение Firmicutes и Bacteroidetes, что привело к уменьшению аллергических реакций. Более того, в недавних доклинических исследованиях ацетат-продуцирующие бактерии показали способность работать так защитный фактор при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности3.

Помимо этого, короткоцепочечные жирные кислоты подавляют выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6) через ингибирование сигнальных путей NF-κB, чем подавляют воспаление. Схожий противовоспалительный эффект имеет и уже упомянутое выше воздействие на Т-регуляторные лимфоциты, дифференцировке которых они способствуют.

Короткоцепочечные жирные кислоты и ЖКТ

Еще одной точкой приложения КЦЖК является непосредственно кишечник.

В развитии синдрома «дырявой кишки» принимает участие не только воспаление, но и обычная физическая проницаемость стенки кишки, так как снижение сердечного выброса и, как следствие, недостаточное кровоснабжение ЖКТ способствует ишемии и/или отеку слизистой, изменениям в составе и количестве микробиоты и увеличению проницаемости слизистого барьера кишечника.

КЦЖК способствуют сохранению барьерной функции кишечника, стимулируя выработку муцина эпителиальными клетками и усиливая экспрессию так называемых белков плотных контактов, и тем предотвращая «протекание» кишечника.

Так, например, бутират стимулирует клаудин-1 и поддерживает целостность кишечного барьера посредством перераспределения окклюдина и ZO-1. Также он стимулирует секрецию бокаловидными клетками муцина7.

Таким образом, становится понятным, почему в лечении сердечной патологии ученые все больше надежд возлагают на короткоцепочечные жирные кислоты. Диета, богатая клетчаткой – основным источником этих соединений, и здоровый микробиом рассматриваются сейчас как потенциальные агенты противодействия даже таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера, артрит, сахарный диабет и некоторые виды рака. Однако про это – в следующих статьях.