Клинические исследования как основной инструмент доказательной медицины

Понятие «доказательная медицина» (evidence-based medicine) зародилось еще в 80-тых годах и означало подход к медицинской практике, при котором применяются только те медицинские технологии и лекарственные препараты, чья эффективность доказана в фармакоэпидемиологических исследованиях с применением математических оценок вероятности успеха и риска. Прежде всего это касается, конечно же, клинической практики, однако этот же принцип применим и к любой другой области медицинской науки: от организации здравоохранения в целом до профилактической медицины.

Главным «китом» доказательной медицины являются клинические рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, результаты которых впоследствии служат материалом для систематизированного обзора, мета-анализа и разработки клинических рекомендаций. Ранее мы уже частично касались этой темы в публикациях «Плацебо – буду угоден, когда мне угодно», «Гомеопатия – секрет разведений» и «Клинические исследования и Роберт Кох – чему нас учит 140-летний опыт», поэтому в начале просто бегло напомним о методах обработки результатов клинических исследований, а потом более подробно остановимся на них самих.

Систематический обзор и мета-анализ

Еще может называться систематизированным или системным. Это отдельное научное исследование, в котором взвешено и беспристрастно оцениваются результаты ранее проведенных клинических испытаний. Основные требования: отбор качественных исследований, посвященных определенной проблеме, с использованием не только различных медицинских баз данных (Medline, Cochrane и т.п.), но и списков пристатейной литературы, и их последующий анализ. Количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех изученных исследований, проводится с помощью мета-анализа. Он особенно полезен, когда в обзор попадают данные исследований, противоречащие друг другу, или исследования слишком малы, чтобы их результаты считать достоверными.

Чаще всего мета-анализ используют для оценки клинической эффективности различных видов терапии/лекарственных средств, для чего объединяют результаты двух и более рандомизированных, контролируемых исследований.

Сетевой мета-анализ проводят, в случае если сеть доказательств включает более двух сравнений или же имеются непрямые сравнения одной и той же пары препаратов, которые нужно объединить для получения одной более точной оценки. Так, современные математические методы позволяют оценить, насколько результаты непрямых сравнений внутри одной сети согласуются друг с другом – это явление названо когерентностью. Сетевой мета-анализ базируется на методе контролируемого непрямого сравнения, в частности непрямой эффект вычисляется тем же способом и предполагает те же допущения.

Исследования

Исследования принято делить на:

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования (часто называемые просто РКИ) – в которых пациенты случайным образом (так называемая рандомизация) распределяются по группам получающих контрольный «пустой» (плацебо) и исследуемый препарат и имеют равные шансы получить попасть в одну из этих групп, а все лица, задействованные в исследовании (то есть и проводящие исследование врачи, и участвующие в нем пациенты), не знают, в какую из групп попал участник (двойное ослепление).
Рандомизированные открытые (неослепленные) клинические исследования – они отличаются от первых тем, что сразу после случайного распределения участников по группам и участники, и медперсонал узнают о том, какой вид лечения будет применен. Соответственно, эффект плацебо/ноцебо влияет на их результаты.
Когортные исследования – испытания, которые проводятся с участием двух групп (когорт) пациентов, одна из которых подвергается изучаемому вмешательству, а другая – нет. Далее путем сравнения исходов (например, случаев онкозаболеваний в когортах курильщиков и некурящих) изучается, оказал ли изучаемый фактор влияние на когорту, подвергающуюся его влиянию, или нет.
Исследования типа «случай-контроль» – проводятся ретроспективно. Ученые сравнивают группу с имеющимся заболеванием и группу заболевания не имеющих, а потом анализируют на предмет поиска вероятного риск-фактора, который бы мог к этому заболеванию привести. Так изучают факторы риска редких заболеваний и разрабатывают новые гипотезы, позже проверяемые другими методами.
Исследование серии случаев – это, по сути, дополнение к описанию клинического случая (болезни), представляющее собой подробный отчет о симптомах, признаках, диагнозе, лечении и сопровождении одного пациента. Описываться может небольшая группа лиц.

Результаты клинических исследований и заключение мета-анализа, сделанного на их основе, затем используются при написании клинических рекомендаций, то есть документа, основываясь на котором, медицинский персонал осуществляет диагностику, лечение, реабилитацию и профилактику.

Фазы клинических испытаний

Для того, чтобы клиническое исследование дало достоверный результат, существуют определенные правила его проведения. В частности, общепринятой является четырехстадийная схема проведения испытаний. Эти стадии называются фазами и заключают в себя следующее.

I фаза клинических испытаний – так называемые клинико-фармакологические, биомедицинские испытания – начинается после завершения доклинических (на лабораторных животных) исследований. Эта фаза предполагает начальные исследования на людях нового лекарственного средства с целью предварительно его оценить, потому что действующее вещество в лабораторных условиях и в живом организме может вести себя по-разному. Обычно их проводят с участием небольшой группы здоровых добровольцев (чаще всего молодых мужчин) количеством до 100 человек. По итогам I фазы принимается решение, разрабатывать ли препарат дальше или прекратить его испытания.

Исследования I фазы изучают переносимость разовой дозы препарата, фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Цель заключается в получении предварительных данных по безопасности и переносимости препарата и составлении первичной характеристики химического «поведения» препарата в организме человека. Иногда также определяют первоначальные показатели эффективности.

Здоровые молодые мужчины являются статистически удобной (однородность, высокоселективность, устойчивость к развитию побочных эффектов) выборкой из общей популяции, их легко набирать и наблюдать. Также устраняется этическая проблема, связанная с назначением больным, нуждающимся в лечении людям препарата с недоказанной эффективностью.

Ко II фазе клинических испытаний переходят, если препарат оказался безопасным и хорошо переносится. На этой фазе исследований участвуют уже больные люди в гораздо большем, чем в I фазе, количестве. Исследования Фазы II ранее называли еще «пилотными», потому что именно по их результатам фармфирмы решают, тратить ли деньги на более дорогие и масштабные испытания Фазы III, и, если да, то как их оптимальнее распланировать.

Целями исследований II фазы являются: доказательство клинической эффективности препарата у определенной группы пациентов; оценка краткосрочной безопасности его активного ингредиента; определение терапевтической дозы препарата и схем назначения.

Иногда фаза II клинических испытаний разделяется на фазы IIа и IIб.

Фаза IIа – это пробные клинические испытания, собственно «пилотные» – проводящиеся с целью определить уровень безопасности лекарственного препарата на пациентах с заболеванием, для лечения которого препарат предназначен.

Задачи фазы IIа:

убедиться в активности исследуемого вещества,
оценить краткосрочную безопасность,
установить контингент пациентов, которым это вещество показано,
определить режим дозирования,
выяснить зависимость эффекта от дозы,
определить критерии оценки эффективности.

Фаза IIб – это более масштабные ключевые (pivotal) клинические испытания. Они планируются для определения и эффективности, и безопасности препарата. Их основной задачей является определение оптимальных доз, которые позже будут более подробно изучаться в III фазе клинических испытаний.

Фаза III клинических исследований определяет, эффективен ли и безопасен ли препарат в дозах, определенных в фазе II. Для этого препарат сравнивается со уже существующей стандартной терапией или с плацебо.

Обычно фазу III проводят на строго определенной группе пациентов в форме рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием больших групп испытуемых. Целями фазы III являются: уточнение свойств препарата для последующего терапевтического применения; получение доказательств эффективности и безопасности препарата при его масштабном и длительном применении; получение информации для оформления регистрации (сбор данных для так называемого регистрационного досье).

Пострегистрационные клинические исследования

Однако и после завершения исследований фазы III и получения разрешения о допуске препарата на рынок, его контроль не прекращается.

Так называемые пострегистрационные клинические исследования (IV фаза клинических исследований) проводятся уже после того, как фармрегулятор дал разрешение на применение препарата. Они проводятся с целью дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности препарата, расширения показаний к его применению, а также для выявления нежелательных реакций, которые по какой-то причине могли пропустить на фазах I-III. Также в пострегистрационных исследованиях изучаются значимость новых препаратов по сравнению с уже имеющимися; применение препарата у особых групп пациентов; комбинация с другими препаратами; влияние сопутствующего лечения или поддерживающей терапии.

По их итогам иногда удается оптимизировать способ применения препарата (например, больший период между первой и второй дозами вакцины АстраЗенека позволил, как выяснилось, усилить иммунитет) и более подробно изучить влияние препарата на дополнительные показатели.

Таким образом, подход доказательной медицины к допуску нового вида лечения, диагностики или профилактики максимально возможно уменьшает вред, который непроверенное средство или медицинская практика могут нанести больному. Современные методы статистики позволяют реализовать древний Гиппократовский принцип «Primum non nocere (прежде всего – не вредить)» с максимальной строгостью.