Клинические исследования и Роберт Кох – чему нас учит 140-летний опыт

Когда-то в статье о плацебо мы уже касались вопроса, что такое доказательная медицина и почему органы охраны здоровья в каждой стране стараются все клинические исследования, схемы лечения и профилактические мероприятия перестроить так, чтобы они отвечали ее правилам.

Человек – сложная система. На его реакцию влияет множество факторов, начиная с возраста, пола, социального положения и даже уверенности в лечащем враче. Вера в целительные силы крупинки сахара обеспечивает эффективность гомеопатии1, нелюбовь к врачу удлиняет сроки госпитализации2. Для того, чтобы не испытывать каждый раз судьбу и не полагаться на эффект плацебо, при разработке лекарственных средств и методов лечения используют исследования, построенные по очень специфической схеме.

Во-первых, она предполагает, ни врачи, проводящие исследование, ни пациенты не знают не только, кто из пациентов получает препарат, а кто – пустышку, но даже что именно за препарат изучается и кто получает именно препарат, а не пустышку-плацебо. Таким образом удается исключить влияния самовнушения.

Во-вторых, пациентов, участвующих в клинических испытаниях, распределяют на группы получающих и не получающих препарат совершенно случайным способом. Такой подход не дает случайно или сознательно воздействовать на итоги путем отбора более благоприятной для получения нужного результата группы (так называемая систематическая ошибка).

В-третьих, результаты подобных исследований проходят математическую (статистическую) обработку, оценивающую достоверность.

Такие исследования называются двойными слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями (РКИ), и медицина шла к ним точно так же, как Госавтоинспекция к правилам дорожного движения – кровью. История со снотворным, допущенным на рынок как «безопасный препарат, обеспечивающий ровный сон на протяжении всей ночи», но вызвавшим врожденные уродства у тысяч детей, которая произошла в шестидесятых, – лишь один маленький эпизод этой вековой борьбы за право и возможность лечиться действительно эффективно и безопасно3.

Но сегодня мы поговорим про историю местами курьезную, местами детективную, местами романтическую – и однозначно со счастливым концом.

Чахотка и немецкий гений

Уже более года кашель стойко ассоциируется у нас с ковидом, но еще в 90-тых прошлого века на кашляющего, особенно мужчину из рабочего класса, смотрели с подозрением по совсем другой причине, и причина эта называлась просто – туберкулез.

Именно туберкулез был той самой «любимой» болезнью человечества, что пребывала с ним на протяжении тысячелетий и потом еще столетие очень неохотно сдавала свои позиции, но так до конца и не сдала. В конце 19 века смертность от этой болезни в пять раз превосходила смертность от брюшного и сыпного тифов и в три раза – от холеры. В Российской Империи времен ее заката от скоротечной легочной формы туберкулеза (чахотки) умирал каждый десятый горожанин, в кайзеровской Германии – болел каждый седьмой. Туберкулез косил всех, невзирая на пол и социальное положение – Китс, Чехов, Кафка, Кустодиев и сестры Бронте, Илья Ильф и Вивьен Ли, Леся Украинка и Анита Бербер – скандальная звезда немого кино – все они стали жертвами чахотки. Медицина боролась с туберкулезом, но ничего не могла сделать. Перелом произошел лишь после вакцинации и изобретения противотуберкулезных препаратов.

И начался этот перелом почти 140 лет назад, 24 марта 1882 года, когда немецкий ученый Роберт Кох, уже прославившийся к тому времени работами по сибирской язве и сепсису, в своём докладе заявил об открытии причины туберкулеза – микобактерии, которую назвали позже по имени открывателя палочкой Коха. Это событие врачи всего мира считают настолько важным, что 24 марта теперь объявлен Всемирным днем борьбы против туберкулеза. Всем казалось, что до победы над болезнью остается один шаг... но, несмотря на усилия лучших умов того времени, средства против туберкулеза все не было и не было.

Меж тем сам Роберт Кох попал в ловушку собственной популярности – открытие Mycobacterium tuberculosis подарило ему чин тайного советника правительства и профессорскую должность в берлинском Университете им. Фридриха Вильгельма, но оно же обусловило и давление на него со стороны общества и коллег, и, самое неприятное, – со стороны императора. Вернувшись из триумфальной поездки в Индию, где он изучал холеру, Кох столкнулся с оставленной им дома проблемой лекарства от туберкулеза, решения которой все ждали в первую очередь от него. А если вспомнить еще и о том, что в это же время главный конкурент Коха, француз Луи Пастер, уже разработал свои первые вакцины и даже организовал свой собственный институт, становится понятно, в какой нервной обстановке шли поиски препарата4.

Туберкулиновая революция

Однако нерешаемых проблем нет, и вот летом 1890 года на Десятом международном медицинском конгрессе в Берлине Кох заявил, что нашел некое вещество, которое в экспериментах на животных разрушило ткань, пораженную микобактериями, а потому при применении у человека, вероятно, эта пораженная область отслоится, а затем будет изгнана самым естественным путем – кашлем. Также он с осторожностью уточнял, что это найденное им лекарственное средство лучше всего работает в случаях, когда болезнь «еще не слишком запущена», хотя он предполагает, что оно может «принести определенную пользу и пациентам с обширным легочными поражениями». Испытания, конечно, все еще продолжаются, но у морских свинок все прошло на ура5.

В то время состав лекарств обычно не обнародовали, поэтому присутствующие медики встретили новость воодушевлением, основанным только на авторитете Коха (сейчас это называется «уровень доказательности С» и считается наименее верибельным аргументом в пользу препарата или методики). Коха наградили орденом Красного орла, лекарство назвали туберкулин, началось массовое производство препарата...

Тут надо сделать небольшое отступление и сказать, что одновременно с научными потрясениями в жизни немецкого ученого происходили и потрясения личного характера. В том же самом 1890 году 45-летний Кох познакомился с 17-летней Хедвиг Фрайберг, ученицей художника, к которому Кох зашел написать свой портрет. И потерял голову.

Кох и Хедвиг в 1908 году

Законная жена его, дама милая, но простая, согласилась когда-то выйти замуж при одном условии: дом, семья, тихая, спокойная должность сельского лекаря, – и в том же духе и продолжала. Темперамент же Коха, его тяга к знаниям, любовь путешествовать и интерес исследователя шли вразрез с этими представлениями о тихом семейном быте. Поэтому юная художница, которая готова была идти за любимым мужчиной в огонь и в воду, участвовала в исследованиях и даже позволяла ставить на себе эксперименты, заставила пойти ученого на невероятный по тем временам шаг – он попросил развода. Не менее удивительно было и то, что он его получил.

Понятное дело, на фоне таких бурных страстей клинические исследования проводились... слегка небрежно. Нельзя упрекнуть Коха в недостаточной приверженности делу – будучи «настоящим ученым» того времени, он начал с себя. И с Хедвиг6.

Оба пациента перенесли лечение хорошо – во всяком случае, не хуже, чем пациенты Пастера переносили первые вакцины. Этого факта оказалось, чтобы публика стала требовать новый препарат, а Кох – институт, производящий туберкулин. С собой, понятное дело, во главе. Он был настолько ослеплен результатами личного опыта, что, помимо требования создать под себя институт, успел просчитать даже прибыль, которую может принести производство нового лекарства.

Однако на массовых «пострегистрационных клинических исследованиях» начались проблемы: пациенты переносили лечение тяжело, некоторые умирали, да еще и коллеги – в первую очередь, в лице Рудольфа Вирхова, не скрывавшего скепсиса с самого начала – стали раскачивать доказательную базу Коха, приводя примеры случаев, когда введение туберкулина не только не лечило, но обостряло или вызывало туберкулезный процесс7.

Автор детективов против автора препарата

Стал гонителем Коха и великий писатель Артур Конан Дойль, на тот момент – молодой английский врач, любимая жена которого страдала туберкулезом. В своей автобиографии он писал, что едва прочитав статью Коха, выскочил из дома и сел на поезд до Лондона, надеясь как можно скорее добраться до Германии. Но пока он ехал и пока оббивал пороги лекториев, где рассказывали о туберкулине, его критический ум сделал то, что Кох и его соратники почему-то сделать не смогли – проанализировал все известные на тот момент клинические случаи применения нового лекарства. И когда доктор Генри Дж. Харц, специалист по туберкулезу из Детройта, поделился с ним своими записями с лекции, а потом еще и незаметно провел в больницу показать пациентов, которые получили туберкулин, для Артура Конана Дойля все стало понятно7.

«Все эти данные – экспериментальные, и радость преждевременна», – написал он в письме редактору Daily Telegraph. В последовавшей за письмом статье Дойль уже более аргументировано и дотошно излагает свои выводы: «лимфа Коха» действительно может удалить незначительное количество пораженной ткани, но оставляет микробы «глубоко в захваченной стране»; ее реальная ценность – это помощь в диагностике, потому что даже «однократная инъекция помогла бы врачам окончательно решить, является ли пациент туберкулезником».

А что же Кох? Кох несколько месяцев сопротивлялся и отказывался признавать, что его препарат не работает. Наконец, под давлением медицинской общественности, он был вынужден признать свою неправоту. А заодно и раскрыть состав туберкулина – им оказалась смесь из убитых и живых микобактерий туберкулеза.

Эта история имеет два знаменательных для медицины последствия.

Во-первых, поразительную правоту разобравшегося со всем буквально на коленке и за пару дней Артура Конана Дойля. Туберкулин действительно оказался неоценим в диагностике туберкулеза. На его применении основана проба Манту – когда введение экстрактов различных видов микобактерий показывает, «знаком» ли организм с туберкулезом.

А во-вторых, именно туберкулиновый скандал фактически заложил основы доказательной медицины – напуганное ошибкой такого великого человека, каким, без сомнения, был Кох, немецкое правительство пересмотрело подходы к проведению клинических исследований, результатом чего, в частности, стал выпуск «Инструкций для руководителей клиник, поликлиник, больниц и других медицинских учреждений».

Но текущая вакцинальная гонка, увы, будит в мире атавистические инстинкты медицины «великих имен» и прочих нарушений правил современного, доказательного подхода.

Вот, например, некие «пострегистрационные клинические исследования» при неполноценных обязательных фазах I-III РКИ при регистрации вакцины ЭпиВакКорона.

Или позиция «вы просто поверьте нам на слово, а к данным клинических исследований мы вас не допустим», как это пока что происходит с вакциной Спутник-V8.

Сейчас, во время пандемии, мы не можем позволять себе забывать о тщательной проверке эффективности и безопасности – ведь от этого зависит здоровье буквально каждого жителя Земли.

Клинические исследования и Роберт Кох – чему нас учит 140-летний опыт

Чахотка и немецкий гений

Туберкулиновая революция

Автор детективов против автора препарата

Примечания