Кишечные бактерии, которые помогают работать сердцу

Современное понимание генеза заболеваний все больше внимания уделяет кишечному микробиому. Микробное содружество, как доказано на данный момент результатами множества исследований, играет роль в развитии и прогрессировании самых разнообразных заболеваний, в том числе неспецифического язвенного колита1, ревматоидного артрита, бронхиальной астмы и других иммунологически обусловленных, а также инфекционных болезней2; метаболического синдрома и сахарного диабета3; онкологии4; психиатрических болезней.

Получившая распространение в нулевых «кишечная гипотеза» утверждает, что бактерии ЖКТ играют также и весомую роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности. Некоторые из этих микроорганизмов обладают защитной функцией, некоторые – наоборот5.

В предыдущей статье «Кишечная флора и сердечно-сосудистые заболевания – есть ли связь?» мы знакомили читателя с понятием «синдрома дырявого кишечника» – основой этой теории, когда гемодинамические нарушения формируют порочный круг взаимодействия с кишечником, обуславливая недостаточное кровоснабжение ЖКТ, которое, в свою очередь, усугубляет интоксикацию, воспаление и путем множества механизмов (например, путем токсического воздействия недометаболизированных продуктов на сам миокард, сосуды и почки) усугубляют сердечную недостаточность.

Сегодня же мы поговорим о том, какие именно бактерии и как могут принимать участие в этом процессе, а также коснемся не освещенных в предыдущей статье особенностей взаимодействия ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

Запор как фактор ухудшения сердечной недостаточности

Еще древние врачи отмечали склонность к запорам у пациентов с СН.

Современная наука объясняет это двумя причинами:

Особенностями терапии заболевания, которая повышает частоту запоров.
Недостатком кровоснабжения кишечника и его ишемия, которая приводит к снижению перистальтики.

Однако необходимо выделить и еще один фактор: наличие метана и продуцирующей его флоры, которую преимущественно составляют анаэробные прокариоты археи. Метан, который выделяет подобные микроорганизмы, замедляет перистальтику, мешает нормальному транзиту полупереваренных пищевых масс по ЖКТ, изменяя тонус кишечной стенки, а также изменяет метаболизм ряда лекарственных средств, используемых при СН, в частности – β-адреноблокаторов.

Метан-продуцирующие анаэробы (и повышение их количества) модифицируют соотношения процессов брожения и гниения в кишечнике, что приводит к собственно повышению газообразования (выделение метана) и уменьшению деконъюгации желчных кислот.

Так, например, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, который входит в список болезней, напрямую зависящих от качества и количества микробных содружеств ЖКТ, выявлено снижение уровня регуляторных бутират-продуцирующих бактерий Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila и одновременное повышение уровня основного представителя метаногенной флоры Methanobrevibacter smithii.

Считается, что повышенное содержание метана ЖКТ может служить маркером наличия синдрома «дырявого кишечника» у пациентов с сердечной недостаточностью6.

Интерлейкин и другие

Важную роль в ухудшении течения сердечной недостаточности у лиц с поражением ЖКТ играют также и такие вещества, как липополисахариды, находящиеся на внешней мембране грамотрицательных бактерий (вызывают экспрессию целого ряда провоспалительных соединений) и попадающие в кровоток из-за нарушения работы слизистого барьера кишечника.

Среди веществ, образование которых они стимулируют, стоит упомянуть цитокины фактор некроза опухоли (TNF, ФНО) и интерлейкины (IL) 1 и 6 (IL-1 и его фракции IL-1α и IL-1β, IL -6).

Считается, что более высокие уровни ФНО, IL-1 и IL-6 в крови у пациентов с сердечной недостаточностью связаны с более тяжелым ее течением и могут быть маркерами худшего прогноза. Так, например, имеются свидетельства участия их в гипертрофии и фиброзе миокарда. В исследовании на мышах было показано, что введение ФНО в патологических концентрациях приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии, а еще одно исследование продемонстрировало, что трансгенная сверхэкспрессия ФНО привела к гипертрофии сердца, расширению желудочков и фиброзу7.

И хотя уровни липополисахаридов можно снизить при помощи диуретиков или антибиотиков, уровни цитокинов в плазме изменяются не всегда.

Также повышенные уровни ФНО, IL-1β и IL-6 в крови являются мощными индукторами кишечной проницаемости, которая, в свою очередь, позволяет еще большему количеству кардиотоксических веществ покинуть кишечник и перейти в кровяное русло, усугубляя порочную связь.

Исследование, в котором изучалось противовоспалительное действие канакинумаба, антагониста рецептора IL-1β, показало, что такое ингибирование воспаления может снизить риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий независимо от снижения уровня липидов. Ученые также подозревают, что такой эффект был обеспечен не только противовоспалительным действием, но и снижением проницаемости кишечного эпителия.

Особенности кишечного микробиома при сердечной недостаточности

ЖКТ человека начинает заселяться бактериями сразу же после рождения. Желудок из-за своего резко кислого содержимого содержит относительно немного микроорганизмов, но вот кишечник заселен ими чрезвычайно обильно.

Так, например, считается, что толстая кишка с микробной плотностью от 10х 11 до 10 Х12 микробов на миллилитр является одной из самых густонаселенных бактериальных сред обитания на Земле. Типичный здоровый человеческий кишечник колонизирован более чем 500 различными видами микробов и еще большим числом их штаммов. Количество генов в микробиоме кишечника превышает количество генов в геноме человека на два порядка, варьирует в зависимости от человека к человеку и может различаться в разные годы жизни индивидуума.

У пациентов с СН также есть «любимые» микробиомные сочетания.

Так, например, исследования показали, что в стуле пациентов с сердечной недостаточностью можно обнаружить больше патогенных микробов родов Candida, Campylobacter, Shigella и Yersinia, при этом их количество коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности8. Ряд исследователей наблюдали у пациентов с диагнозом сердечной недостаточности значительное увеличение инфекций, вызванных Clostridium difficile. При этом пациенты, поступившие с инфекциями мочевыводящих путей, пневмонией или сепсисом с сопутствующим клостридиозом, имели более высокую внутрибольничную смертность по сравнению с пациентами без инфекции9.

Также различными исследовательскими группами были обнаружены следующие особенности7.

Повышенная концентрация бактерий родов Bacteroides/Prevotella, а также Eubacterium Rectale, Faecalibacterium Prausnitzii и повышенное разнообразие их штаммов на слизистой оболочке кишечника у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Положительная корреляция между увеличением количества анаэробных юкстамукозных бактерий и снижением кишечного кровотока.
Значительное снижение числа представителей семейств Coriobacteriaceae, Erysipelotrichaceae и Ruminococcaceae и снижение числа представителей родов Blautia, Collinsella, uncl. Erysipelotrichaceae и uncl. Ruminococcaceae, а также снижение Faecalibacterium prausnitzii в пользу увеличения Ruminococcus gnavu у пациентов с ХСН.
Снижение численности представителей рода Faecalibacterium и увеличение численности Lactobacillus у пациентов старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами с СН.
Увеличение представителей родов Prevotella, Hungatella, Succinclasticum, уменьшение в нескольких родах, принадлежащих к семейству Lachnospiraceae (Anaerostipes, Blautia, Coprococcus, Fusicatenibacter, Lachnospiraceae FCS020, NCS2004, ND3007, Pseudobutyrivibrio, группе Eubacterium Hallii), уменьшение численности Rumminococcaceae Faecalibacterium и Bifidobactericeae Bifidobacterium.

Методы диагностики микробных нарушений

Ye и соавторы, суммируя данные исследований, так характеризуют основные изменения микробиома кишечника при сердечной недостаточности:

уменьшение разнообразия микробиоты;
увеличение в составе микробиома представителей Ruminococcus gnavus, Streptococcus spp. и Veillonella spp.;
Уменьшение представителей Faecalibacterium prausnitzii, Oscillibacter spp. и Sutterella wadsworthensis.

Особенно подчеркивается роль снижения микробного разнообразия при заболевании.

При этом важным является и истощение семейства Lachnospiraceae (несколько членов которого являются производителями бутирата), что было обратно пропорционально связано с повышенными уровнями растворимого CD25, маркера активации Т-клеток и макрофагов, а также истощение Eubacterium hallii 94. Повышенный же уровень растворимого CD25 оказался связан с повышенными рисками смерти или трансплантации сердца.

Основной признак (уменьшение разнообразия бактерий) считается характерным не только для заболеваний ЖКТ, но и для сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому первая группа методов оценки состояния микробных сообществ кишечника представлена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенированием кишечной микробиоты. ПЦР позволяет изучать энтеротипы (то есть семейства представителей микрофлоры) и определять особенности, характерные именно для локальной популяции. Для нашей страны это, в основном, Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria10. Определение доли метаногенных представителей может служить маркером наличия у пациентов синдрома «дырявого кишечника».

Также важным является определение дисбаланса содержания ацетата, пропионата и бутирата, что указывает на качественные изменения микробиоты кишечника.

Используется в диагностике дисбиоза и неинвазивный водородный дыхательный тест, который позволяет выявить избыточный бактериальный рост.

Также на Западе вводятся в клиническую практику и концептуально новые методы определения биомаркеров:

маркеры повреждения эпителиальных клеток (цитруллин, белки, связывающие жирные кислоты, α-глутатион S-трансфераза);
маркеры кишечного воспаления (фекальный кальпротектин, α1- антитрипсин, секреторный IgA, дефензин, микроРНК, зонулин).

Согласно европейским стандартам, анализ кала для определения дисбиоза практически не применяется.

Как лечить «дырявую кишку»?

Как и в случае остальных заболеваний, сопровождающихся дисбиозом, основной подход к лечению кишечных нарушений при сердечной недостаточности – терапия основного заболевания. Особенностью является учет влияния традиционных сердечно-сосудистых препаратов на микрофлору ЖКТ.

Также важной составляющей является контроль воспаления в слизистой толстой кишки.

Касаемо назначения пробиотиков и пребиотиков – существует ряд моментов, который необходимо учитывать. Считается, что эти добавки способны улучшать микробный баланс кишечника, изменяя микробный состав и структуру сообщества, но, одновременно с этим, при «дырявой кишке» есть ненулевая возможность того, что внесенные бактерии успешно транслоцируются в кровь, как и те, которые заселяли кишечный тракт изначально.

Однако имеются данные, что ряд пробиотиков может обладать кардиопротекторным свойством. Например, в эксперименте на крысах добавление в диету L. plantarum 299v приводило к уменьшению размеров инфаркта и улучшению функции левого желудочка. Схожие результаты показал и Lactobacillus rhamnosus GR-1 в модели ишемии миокарда у крыс. Имеются и ограниченные данные в пользу применения Saccharomyces boulardii в виде краткосрочного увеличения фракции выброса левого желудочка и снижения уровней креатинина и маркеров воспаления.

Считается, что потенциальный механизм реализации положительных эффектов пробиотиков реализуется через снижение адипокина лептина, хотя исследование GR-1 показало, что лечебный штамм, по-видимому, не колонизировал или не изменял структуру и/или состав микробного сообщества кишечника.

Новым рассматриваемым подходов в лечении проблем с микробиомом ЖКТ при сердечной недостаточности являются ингибиторы микробной ТМА-лиазы, которые подавляют избыточную продукцию триметиламин N-оксида. В эту группу потенциально входят холин, компоненты оливкового масла холодного отжима (компонент средиземноморской диеты), ресвератрол и такой известный нам препарат, как мельдоний (милдронат) – аналог γ-бутиробетаина и карнитина, который, как сообщается, способен снижать преобразование карнитина в триметиламин N-оксид.

Что касается диеты, то на данный момент принята программа Американской кардиологической ассоциации под названием DASH (диетические подходы к ограничению гипертонии), которая характеризуется обилием фруктов и овощей, цельных злаковых и обезжиренных молокопродуктов. Также в диету включены мясо, рыба, птица, орехи и бобы и ограничено употребление сладких напитков (типа колы), красного мяса и добавленных жиров. Характерно, что в ней нет настоятельной рекомендации по ограничению количества соли7.

Также по-прежнему актуальна средиземноморская диета.

Как можно понять, «кишечная» гипотеза сердечной недостаточности все еще пребывает в стадии изучения. Вероятно, в ближайшее время появятся сообщения о новых подходах, направленных на коррекцию слизистого барьера ЖКТ, а также уточнение терапевтических мероприятий по коррекции патологических изменений микробиома и проницаемости кишечной стенки.

Однако уже сейчас можно говорить о том, что микробиом кишечника играет роль не только при сердечной недостаточности. Последние исследования говорят о том, что подобные изменения микробиоты наблюдаются и у пациентов с атеросклерозом, а также у больных артериальной гипертензией.