Картинки как вид мошенничества – что не так с препаратом против болезни Альцгеймера

В истории с фальсификацией данных касаемо препарата симуфилама фармацевтической компании Cassava Sciences, похоже, поставлена жирная точка – суд предъявил обвинение ученому Городского университета Нью-Йорка, участвовавшему в разработке лекарств от болезни Альцгеймера, в «краже грантов Национальных институтов здравоохранения (NIH) примерно на 16 миллионов долларов». Фактически, Министерство юстиции обвиняет Хоау-Яна Вана в фабрикации и фальсификации данных1.

Хоау-Ян Ван находился под следствием, организованным его институтом и американскими властями, более двух лет. Его обвиняли в мошенничестве при проведении ряда экспериментов, часть их которых стала обоснованием для разработки препарата против болезни Альцгеймера под названием «Симуфилам». В 2022 году к этим обвинениям присоединился и разгромный отчет Агентства по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Агентство резко раскритиковало анализы образцов крови и спинномозговой жидкости, проведенные Ваном во время клинических испытаний симуфилама, что делает их результаты сомнительными.

Фальшивка в основе

Двадцать последних лет лекарства болезни Альцгеймера демонстрируют подозрительную тенденцию – стартовые испытания на животных обычно успешны, но когда дело доходит до клинических испытаний на людях, почти 100% из них терпят неудачу2. Так, например, сошел с дистанции на стадии РКИ Crenezumab от Genentech, а вроде бы одобренный Агентством по контролю за продуктами и лекарствами адуканумаб уменьшает размер бляшек, но не влияет на течение болезни (клинические испытания приостановлены в 2019 году после того, как лечение не показало «клинического эффекта»)3.

Эта ситуация настолько нетипична, что заставила ученых задуматься, а нет ли проблем с самой концепцией подхода к лечению болезни Альцгеймера.

И выяснилось, что они есть. Статья, которая объявила амилоидные бляшки корнем всех проблем... мошенническая. Мошенническими оказались и исследования, легшие в основу симуфилама.

Однако давайте вернемся к истокам.

Преамбула

В 2006 году Nature публикует статью, в которой говорится, что нарушения памяти у мышей вызваны накоплением растворимого вещества Aβ*56, одного из токсических олигомеров, которые считались возможными предшественниками амилоидных бляшек. В статье это состояние прямо связывается с «когнитивным дефицитом, связанным с болезнью Альцгеймера», независимо от других состояний, влияющих на старение мозга4.

Исследование стало подтверждением одной из гипотез о возникновении болезни Альцгеймера: мозг больных содержит амилоидные бляшки, которые нарушают структуру мозга – амилоиды виноваты в том, у пациентов развиваются потеря памяти и деменция. Aβ*56 стали считать «первым веществом, когда-либо идентифицированным в мозговой ткани в исследованиях болезни Альцгеймера, которое, как было показано, вызывает ухудшение памяти», а большинство разработок лекарств против этой болезни сконцентрировали свои усилия на борьбе с амилоидом.

Однако впоследствии при изучении «передовой» статьи независимым исследователем выяснилось, что иллюстрации, которые должны были показать связь между деменцией и Aβ*56, оказались фальсифицированными (так, некоторые из них представляли компиляцию нескольких изображений). В ходе последовавшей за этим открытием долгой и скандальной проверки обнаружилось, что профессор Мэтью Шрэг – нейробиолог из Университета Вандербильта, которого и позвали в качестве независимого эксперта, – был абсолютно прав: данные могли быть изменены, чтобы лучше соответствовать гипотезе. Более того, в ходе расследования выяснилось, что Aβ*56 нестабилен и, по-видимому, нет никаких признаков наличия этого вещества в тканях человека, что делает нацеливание лекарства против него не только бесполезным, но и небезопасным. А также – что и другие ученые «мутили», чтобы продвинуть свои теории относительно генеза и развития болезни Альцгеймера.

Среди них был Хоау-Ян Ван.

Мошенничество Вана

Обвиняемый в мошенничестве Хоау-Ян Ван и его коллега Линдси Бернс, старший вице-президент Cassava Sciences по нейробиологии, стали публиковаться вместе с середины нулевых. В частности, они исследовали опиоидные рецепторы в безрезультатной попытке создать новое обезболивающее.

После этого провала Ван и Бернс переориентировались на изучение возможных причин болезни Альцгеймера, в частности – каркасного белка филамина-А. Исследования, проведенные в лаборатории Вана, показали, что симуфилам восстанавливает форму и функцию филамина-А, когда он неправильно свернут. Кроме того, препарат якобы уменьшает воспаление и подавляет токсическое воздействие бета-амилоида и тау-белка – двух белков, которые могут убивать нервные клетки и роль которых в развитии болезни Альцгеймера давно доказана.

Тау-белок и β-амилоид – патологические белки, которые образуют необычные скопления в мозге людей, больных болезнью Альцгеймера. Скопления тау-белка встречаются внутри нейронов, что ингибирует или убивает клетки, тогда как β-амилоид образует бляшки вне клеток мозга.

После своего «открытия» Бернс и Ван быстренько получили авторские права на многочисленные патенты, связанные с филамином-А и – позже – и самим симуфиламом.

Вопросы об эффективности симуфилама возникли впервые в августе 2021 года, когда FDA получила прошение о приостановке его клинических испытаний от имени двух нейробиологов – Джеффри Питта из Weill Cornell Medicine и Дэвида Бредта, бывшего руководителя фармкомпании, – в котором утверждалось, что исследования препарата содержат отфотошопленные изображения. Для анализа изображений Питт и Бредт обратились к тому же самому нейробиологу, что обнаружил следы подделки в исследованиях Aβ*56. И – о чудо! – он нашел их и в РКИ по симуфиламу.

FDA вроде бы начало расследование, но в итоге дело, казалось, зашло в тупик: Агенство отказалось приостановить исследования Cassava Sciences, как просили ученые, но оставило за собой право сделать это, а гендиректор фармфирмы, по совместительству муж Бернс, подал встречный иск о клевете против заявителей. Однако в этот момент к преследованию мошенников от фармы присоединились уже инвесторы Cassava Sciences.

Возможно, это было связано с тем, что Шрэг передал отчет о найденных им проблемах в институт, где преподавал Ван, и Национальные институты здоровья. Так ли это или нет, мы не знаем, но с 2021 года делом занялись уже ученые, которые создали свой следственный комитет.

Объектом изучения коллег стали научные работы Вана, опубликованные с 2003 по 2021 год, и заявка на грант в NIH. Большинство из предъявленных Вану обвинений касалось изменений, внесенных в изображения, представляющие результаты вестерн-блоттинга – метода, позволяющего различать отдельные белки в образце ткани, что могло существенно изменить интерпретацию и достоверность экспериментальных результатов. После изучения материалов Комитет ученых заявил, что «обнаружил доказательства, весьма свидетельствующие о преднамеренных научных нарушениях со стороны доктора Вана, в 14 из 31 предъявленных случаев». Также оказалось, что Ван не допускал никого из своей лаборатории к подготовке вестерн-блоттинга, что косвенно свидетельствует о том, что он вполне сознательно и самостоятельно подготовил все изображения.

Помимо упомянутых научных нарушений, расследование Городского университета Нью-Йорка обвинило Вана в фальсификациях, связанных с его 20 исследовательскими работами, многие из которых легли в основу обоснования начала клинических исследований симуфилама – как, например, это произошло в его статье 2012 года в журнале «Neuroscience», в которой говорилось, что симуфилам может нивелировать патологические эффекты бета-амилоида, – и пришло к выводу, что основную или частичную ответственность за некоторые возможные неправомерные действия или научные ошибки касательно разработки симуфилама несет и Линдси Бернс5.

Ван пытался противостоять этому расследованию: так, он скрыл первичные, необработанные данные, чтобы его коллеги не смогли сравнить изображения в статье с исходниками, а также попытался обвинить ученых из Городского университета Нью-Йорка, что они, якобы, уничтожили его жесткие диски, когда конфисковывали улики, и вообще некомпетентны в вопросе вестерн-блоттинга.

Cassava Sciences также пыталась протестовать. Так, например, компания утверждала, что основные гипотезы, повлекшие старт разработки препарата (в том числе – «неправильное сворачивание» филамина-А), якобы, помимо исследований Вана, подтверждают «шесть фундаментальных исследований, проведенных организациями, которые не имеют никакого отношения к Городскому университету Нью-Йорка». Однако, несмотря на то, что некоторые работы действительно выполнялись в Институте Кошен, большая их часть проводилась в лаборатории Вана, а Бернс и Ван были главными авторами исследований. Еще две якобы «чужие» статьи имеют в числе соавторов Бернс. Остальная часть цитируемых Cassava Sciences «независимых» статей касается побочных вопросов о свойствах филамина-А, бета-амилоида и тау-белка, но не рассматривает способность симуфилама обращать вспять или предотвращать патологии головного мозга.

Другие мошенники

В докладе Городского университета Нью-Йорка говориться, что в процессе фальсификации данных могут быть виноваты и другие ученые. Так, невролог Гарвардского университета Стивен Арнольд, соавтор Вана по исследованию 2012 года, может быть привлечен к ответственности за неспособность обеспечить целостность данных в этой статье и других работах, соавтором которых был Ван. Арнольд возглавляет исследовательскую программу по изучению болезни Альцгеймера в Гарварде и, как и Ван, работал научным консультантом в Cassava Sciences.

Заключение Министерства юстиции

Министерство юстиции США рассмотрело все эти данные и пришло к своему заключению, согласно которому мошенническая деятельность Вана имела место в период с мая 2015 года по апрель 2023 года. Ученый «участвовал в схеме по фабрикации и фальсификации научных данных в заявках на гранты, поданных в NIH от имени себя и биофармацевтической компании».

Также в сообщении отмечается, что «фальсификация научных данных Ваном в заявках на грант Национальных институтов здоровья касалась способа действия предлагаемого препарата и диагностического теста должны, а также мнимого улучшения определенных показателей, связанных с болезнью Альцгеймера, после лечения предлагаемым препаратом».

Предъявленные Вану обвинения включают одно крупное мошенничество против Соединенных Штатов, два мошенничества с использованием электронных средств связи и один случай дачи ложных показаний.

В данный момент журналы отзывают статьи авторства или соавторства Вана, в которых были замечены случаи фальсификации, а акции Cassava Sciences упали сразу на 35%.